Como eu faço?

Otimização da dose de biológicos

Por: Fábio Vieira Ferreira

Mestre e Doutor em Cirurgia pela UNESP Botucatu/Mayo Clinic Scottsdale, EUA

Membro Especialista e Titular da SBCP e do GEDIIB

Diretor Médico da Clínica GastroSaúde, Marília - SP



Hoje vivemos uma nova era no tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII). A chegada dos biológicos foi um marco no manejo da DII que teve como consequência a mudança da história natural dessas doenças com a consequente redução no número de hospitalizações, cirurgias e manutenção da remissão clínica por um longo prazo 1,2. Passamos da uma era “pré-histórica” do início dos biológicos – etapa de aprendizagem no manejo desses fármacos entre 1999 a 2010 - onde se conhecia muito pouco sobre imunogenicidade, o erro do uso episódico ao invés de doses programadas, o desconhecimento de janela de oportunidade terapêutica, além do desconhecimento sobre otimização de tratamento 3,4,5,6. Hoje, nós médicos especialistas, mais experientes no manejo dessas drogas, podemos dizer que vivemos um momento ainda mais promissor. Isso é refletido em números. Recentemente, um estudo americano que 250.000 pacientes com DII tratados com biológicos nos últimos 5 anos (2015 a 2020) reportou que as taxas de cirurgias relacionadas a DII reduziu significativamente mais comparada a períodos anteriores. Pessoalmente, eu chamo esse primeiro período inicial que começamos a manejar um medicamento esses anticorpos monoclonais, de era pré-histórica dos biológicos. Eu uso essa expressão peculiar pois acredito que muito se apreendeu nessas últimas das décadas, desde a aprovação do infliximabe no tratamento da doença de Crohn 2.

A perda da resposta a um agente anti-TNF começou ser mais bem estudada após a análise de estudos realizados em centro de referência que demostraram que após um ano de uso do infliximabe, cerca de 20% dos doentes, por algum motivo, perdiam a resposta do tratamento (perda de resposta secundária) 8. Cada vez mais esse achado se tornou evidente e hoje sabemos que todos os medicamentos biológicos, uns mais, outros menos, perdem resposta ao longo do tratamento 9. Todavia, na era “pré-histórica” não sabíamos que a otimização da terapia, ou seja, aumento da dose do biológico e mesmo a redução do intervalo entre uma infusão ou uma injeção era uma medida efetiva e seguro na recuperação da resposta terapêutica que havia sido perdida ao longo do tempo.

Hoje, é consenso entre todos os especialistas no manejo da DII que antes de pensar em substituir um medicamento, devemos primeiro otimizar a terapia atual quando identificamos uma perda de resposta secundária 8,9,19,11,12. Entretanto, a monitorização terapêutica de drogas, conhecida pela sigla TDM (Therapeutic Drug Monitoring) nos facilitou para identificar quando o aumento da dose do biológico será eficaz na recuperação da resposta. Nos pacientes que a perda de resposta esteja associada a produção de anticorpos contra droga ou naqueles que mesmo com nível terapêutico adequado ainda manifestem atividade inflamatória, a mudança de medicamento se faz necessária. Entretanto, em mais de 50% dos casos de perda de resposta, a causa principal é a redução no nível sérico da droga. Ou seja, aumentando a dose recuperaremos a resposta terapêutica em mais de 50% dos casos 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19.

Como eu faço na minha prática clínica

Sou coloproctologista e tenho experiência no tratamento da doença infamatória intestinal faz mais de 20 anos. Eu passei pelas fases de aprendizagem no manejo de imunobiológicos. Não restam dúvidas que a identificação de fatores de risco com início precoce do tratamento (janela de oportunidade), a monitorização rigorosa da resposta e da remissão clínica ao longo do tempo (tight control) são fatores cruciais na mudança da história natural dessas doenças.

Na minha prática clínica, é sugerido que os pacientes retornem para consultas programadas a da 3 ou 4 meses para serem avaliados clinicamente e por meio de marcadores inflamatórios como proteína C reativa (PCR) e calprotectina fecal. Hoje está bem documentado na literatura mundial que a busca de um alvo terapêutico desde o início do tratamento e a manutenção do objetivo previamente programado, é a única forma de mudar a história natural dessas doenças. A isso chamamos de Treat-to-Target (T2T). O alvo a ser atingido e mantido é a cicatrização da mucosa intestinal ou cicatrização endoscópica 20. Inclusive, a estratégia T2T é custo-efetiva para o sistema de saúde 21.

Quando um paciente tem sintomas de perda de resposta (diarreia, muco, sangramento, dor abdominal, anemia, etc.) deve se investigado por meio de exames endoscópicos e de imagem, como por exemplo a enterro TC ou enterro RMN. Ademais, quando identificamos alteração nos marcadores de inflamação, mesmo que o (a) paciente esteja assintomático (a), devemos buscar ativamente uma possível reativação da doença. Com essa atitude reativa podemos identificar precocemente uma perda de resposta e com isso procedermos com a otimização da terapia. Sabemos que o TDM realizado de forma reativa pode nos ajudar a identificar um perda de resposta permitindo que aumentemos a dose nos casos que nível subterapêutico e até troquemos de medicamento.

FIGURA 1 A otimização da terapia dependerá do tipo de medicamento que você escolheu. É possível adicionar um imunossupressor, como por exemplo nos casos dos anti-TNF e podemos aumentar a dose ou reduzir o intervalo das infusões/injeções com a finalidade de aumentar o nível sérico da droga. TABELA 1

FIGURA 1 – Estratégia de tratamento na suspeita de perda de resposta – adaptado referência 22



TABELA 1 – Opções otimização terapêutica em pacientes com perda de resposta secundária ao tratamento com biológicos.



*Imunossupressores disponíveis: azatioprina: 2,0 a 2,5mg/kg de peso/dia, 6 Mercaptopurina 1,5 a 2,5 mg/kg/peso/dia ou metotrexato 10 a 25 mg IM / semana

Até quando devo insistir com a otimização a busca de uma resposta terapêutica?

Essa pergunta realmente é difícil de responder pela escassez na literatura de estudos desenhados especificamente para responder essa questão. Todavia, recentemente o STRIDE II (consenso de especialistas em DII) fez uma sugestão de quanto tempo deveríamos insistir na terapia de otimização à busca de uma resposta.

FIGURA 2

FIGURA 2 – Tempo (número médio de semanas) necessário para atingir a meta após o início do tratamento para a doença de Crohn e na Retocolite ulcerativa  - Adaptado da referência 20



Referência Bibliográfica

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