Grandes Nomes da Coloproctologia

Henry Thomson Lynch

Por: Carlos Augusto Real Martinez e Fábio Guilherme Campos





A história do câncer colorretal hereditário


Até o fim do século dezenove a etiopatogênese do câncer colorretal (CCR) era atribuída exclusivamente a fatores ambientais. Em 1895, um renomado patologista de nome Aldred Warthin (Figura 1), Professor da Universidade de Michigan, mostrou-se intrigado com a história contada por sua costureira.

Contava ela que andava muito deprimida por estar convencida de que viria a falecer de câncer ginecológico ou de CCR. Essa certeza se dava pelo fato de que maior parte dos seus parentes tinha falecido, precocemente, em virtude de uma dessas duas neoplasias. Realmente, como havia previsto, a pobre senhora faleceu pouco tempo depois em consequência de um câncer metastático de endométrio.





Curioso com história familiar de sua costureira, onde nitidamente havia uma estranha agregação familiar de casos de câncer, Warthin resolveu fazer um levantamento meticuloso de todos os casos de câncer que se desenvolviam nessa família.

Em 1913, publica a genealogia e a história dessa família, batizada por ele de família G [ 1 ]. O autor chamava a atenção, pela primeira vez, para aspecto dominante da herança com que os tumores se desenvolviam nessa família. A escolha do nome família G decorria do fato de que membro mais antigo tinha migrado em 1831 de Plattenhardt, pequena cidade localizada sul da Alemanha (Germany), para os Estados Unidos.

Apesar de Aldred Warthin ter sugerido que existia um padrão autossômico de herança, não considerou os casos de câncer da família G como uma doença genética, em virtude da notória oposição das Sociedades Médicas da época a essa possibilidade. Assim, os interessantes achados de Warthin permaneceram esquecidos por quase 50 anos.

Recentemente, uma atualização dos dados relativos a família G mostrou que, até a época da publicação (2005), ela contava com 929 descendentes conhecidos. Os estudos genéticos posteriores mostraram que os membros dessa família apresentavam uma mutação no gene MSH2 devido a um erro no pareamento de bases (T>G) no éxon 4.

A possibilidade de que alguns casos de CCR pudessem ter origem genética ficou esquecida até 1962, quando um curioso médico residente chamado Henry Thomson Lynch (Figura 2), que cursava Medicina Interna na Faculdade de Medicina da Universidade de Nebraska, ficou intrigado com a história contada por um doente etilista crônico que recuperava sob seus cuidados de um quadro de deliruim tremens.





Ao questioná-lo sobre os motivos que o levavam a abusar do álcool, o enfermo contou a Lynch que tinha certeza que iria morrer de CCR, assim como havia acontecido com “quase todos” os seus familiares. Curiosamente, pouco tempo depois o doente foi diagnosticado com um carcinoma de adrenal, falecendo um ano mais tarde aos 44 anos de idade.

Lynch, interessado com a história familiar desse enfermo e contando com a colaboração dos demais familiares começou a realizar detalhado levantamento epidemiológico de todos os membros dessa família. Constatou que a maioria deles eram agricultores residentes na zona rural do Missouri, Kansas e Nebraska.

Em virtude da maioria residir em Nebraska, a família foi batizada de Família N. Com a importante cooperação oferecida pelos membros da família N, constatou que eles apresentavam um padrão bem definido de herança autossômica dominante para o desenvolvimento de neoplasias malignas primárias, particularmente o CCR.

Na maioria dos casos os tumores se desenvolviam em idade precoce e que entre as mulheres havia um grande número de casos de câncer de endométrio e ovário. Diante desses achados, Lynch publica o seu estudo acreditando estar diante de uma forma de “síndrome de câncer familiar” [ 2 ], [ 3 ]. Em 2000, trinta e oito anos depois estudos genéticos mostraram que os membros da família N apresentavam uma mutação germinativa no gene MSH2 (R60X).

Nessa mesma época, Adam James French (Figura 3), chefe da Disciplina de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan, em Ann Arbor, interessado com os resultados descritos por Lynch em relação à família N, convidou-o a atualizar os dados de seu antecessor, o Dr. Aldred Warthin, que estudou a família G.





Dr. French forneceu a Lynch toda documentação clínica e genealógica meticulosamente elaborada por Warthin, quando da descrição dos tipos de câncer que acometiam a Família G. Além de estudar intensamente os dados coletados da família G, Lynch visitou o sul da Alemanha e investigou os familiares que não emigraram para os Estados Unidos. Verificou que vários descendentes que nunca saíram da Alemanha, também desenvolviam neoplasias com o mesmo padrão de herança que ocorria com aqueles que emigraram para os EUA. Esses achados reforçavam a possibilidade de que as neoplasias que se desenvolviam nessa família pudessem ter uma herança genética. Os resultados atualizados da Família G foram publicados em 1971 [ 4 ] e, mais recentemente, em 2005.

Ainda na década de 1960, Lynch apresentou um trabalho com os resultados das suas observações com a Família N no Congresso da Sociedade Americana de Genética Humana.  Durante a apresentação, a Dra. Marjorie W. Shaw, geneticista da Escola de Medicina da Universidade da Michigan referiu que acompanhava uma família em Michigan que apresentava neoplasias primárias múltiplas com um padrão de herança semelhante à família N descrita por Lynch.

Posteriormente, essa família foi chamada de família M (Michigan). Devido à semelhança entre os aspectos genéticos e clínicos, a Dra. Shaw convidou Lynch para estudar esta família com maior profundidade. Lynch fez uma série de visitas a Ann Arbor para coletar dados família M conjuntamente com a Dra. Shaw. Essa colaboração culminou com a primeira publicação sobre o assunto em 19662.

A descrição de duas famílias com predisposição ao desenvolvimento de neoplasias primárias localizadas no intestino grosso e em outros órgãos, associados aos dados encontrados por Warthin com a família G, reforçava as suspeitas de que Lynch realmente se encontrava diante de uma síndrome de câncer familiar.

Apesar de ter tido duas oportunidades para batizar essa nova entidade com seu próprio nome, Lynch preferiu utilizar os termos síndrome de câncer familiar e Câncer Colorretal Hereditário Não-Polipóide (HNPCC). É admirável constatar que os nomes que utilizou para denominar a síndrome, mais do que batizá-la, definia aspectos clínicos da doença. Esse aspecto é uma evidência irrefutável da humildade do Prof. Lynch.

Coube a Richard Boland, um jovem estudante de medicina, a utilização pela primeira vez dos epônimos síndrome de Lynch I e II. Essa divisão tinha como objetivo de separar famílias que desenvolviam exclusivamente CCR (Lynch I) daquelas que desenvolviam CCR e extra-colônicos [ 5 ]. A denominação proposta por Boland persistiu por um grande período de tempo, sendo substituída gradativamente pelo termo HNPCC, utilizado pelo próprio Lynch, para referir-se às famílias que preenchiam os critérios de Amsterdã [ 6 ].

Recentemente, em um editorial o Dr. James Church, uma das maiores autoridades no estudo do CCR hereditário, julga que a denominação HNPCC é confusa, pois mistura um grande número de cânceres hereditários com bases moleculares distintas [ 7 ]. Atualmente, o termo síndrome de Lynch voltou a ser utilizado em preferência à HNPCC, dado ao fato de que o fenótipo da síndrome não é completamente sem pólipos, além de envolver vários de tipos de câncer que se desenvolvem em outros órgãos [ 8 ], [ 9 ].

Essas importantes contribuições levantando pela primeira vez na literatura a possibilidade de que alguns doentes com CCR pudessem apresentar uma explicação genética para o desenvolvimento do CCR, fizeram com que o Dr. Lynch passasse a ser reconhecido internacionalmente como o pai das neoplasias colorretais hereditárias. Em 1984, o Dr. Lynch funda a Clínica de Prevenção do Câncer Hereditário na Universidade de Creighton, um centro interdisciplinar que provê informações e serviços relacionado aos diferentes tipos de câncer hereditário, local onde trabalha até a presente data. Além disso, tornou-se Presidente Honorário da Fundação Kamie K. Preston de Prevenção ao Câncer Hereditário.

Atualmente, aos 89 anos sob sua liderança, a Universidade de Creighton possui um Registro de Alto Risco, que faz parte da Early Detection Research Network, patrocinada pelo National Cancer Institute (NIH). O Registro permite que a rede eduque pacientes individualmente sobre seu estado de risco genético.

No Brasil o Professor Henry Lynch conquistou inúmeros admiradores na Sociedade Brasileira de Coloproctologia interessados em conhecer mais profundamente o CCR hereditário (Figura 4).





Escrever sua biografia é um trabalho árduo pelas infindáveis contribuições que o Professor Lynch realizou nos campos científico, assistencial e no magistério. Sua incansável atuação o mantém ativo supervisionando pesquisas clínicas ou administrando a Clínica de Prevenção de Neoplasias Hereditárias (Figura 5).





Biografia

Henry Thomson Lynch nasceu em Lawrence, Massachusetts em 04 de janeiro de 1928 e cresceu na cidade de New York. Interrompeu o ensino médio aos 14 anos para alistar-se na marinha americana aos 16 anos, segundo depoimento do próprio Lynch, adulterando seus documentos pessoais para poder ingressar nas forças armadas norte-americanas e defender seu pais durante a II Guerra Mundial. Henry Lynch serviu na condição de artilheiro tendo destacada participação. Após o término do conflito, em 1946, por sua privilegiada compleição física, tornou-se pugilista profissional adotando o apelido de Hammerin Hank. Depois de uma rápida carreira, após obter a equivalência do ensino superior, recebeu em 1951 o grau de Bacharel pela Universidade de Oklahoma e em 1952, o de Mestre em psicologia clínica pela Universidade de Denver.

Apaixonado pela Genética Médica, em 1960 colou Grau de Médico pela Faculdade de Medicina da Universidade do Texas, em Gavelston, e o de Doutor em Genética Humana pela Universidade do Texas, em Austin. Foi interno do Hospital St. Mary, em Evansville, Maryland, completando o programa de Residência Médica em Medicina Interna na Faculdade de Medicina da Universidade de Nebraska.

Após concluir a Residência Médica atuou como Professor Assistente na Universidade do Texas no prestigioso hospital MD Anderson Cancer Center. Posteriormente, em 1967, tornou-se Professor na Faculdade de Medicina da Universidade de Creighton, local onde fundou um importante Centro de Prevenção do Câncer Hereditário .

Desde o início da carreira pelo seu acurado discernimento clínico e paixão pela genética fez com que levantasse, pela primeira vez, a possibilidade de que alguns tipos de câncer pudessem ter caráter hereditário. Mesmo com a forte contestação de diferentes sociedades médicas que atribuam a fatores ambienteis a origem das neoplasias, concentrou suas pesquisas nessa possibilidade. No início o Dr. Lynch financiou suas pesquisas com recursos próprios, tendo recebido várias recusas de financiamento inclusive do NIH) por cerca de 20 anos.

Apesar das dificuldades de financiamento continuou armazenando dados epidemiológicos de famílias que apresentavam alta incidência de neoplasias em diferentes gerações. Com esses dados o Prof. Lynch chamou a atenção do mundo para alguns critérios clínicos que poderiam levantar a suspeição das síndromes hereditárias relacionadas ao câncer, principalmente representados pelo surgimento da enfermidade em doentes jovens, semelhança entre o tipo de neoplasia primária em diferentes indivíduos e gerações de uma mesma família e do padrão de herança nos doentes de uma mesma família, mesmo que residissem em diferentes países e, portanto, expostos a fatores ambientais distintos.

Com o progredir dos anos e com o acúmulo de evidências mostrando que poderia existir respaldo genético para explicar esses casos de neoplasia familiar, paulatinamente às suspeitas do Prof. Lynch começaram a ser aceitas. Com a evolução da genética médicas essas suspeitas foram confirmadas.

Lynch publicou centenas de artigos científicos nos mais importantes periódicos e vário livros e recebeu diferentes Prêmios, merecendo destaque:

1992: American Cancer Society's Distinguished Service Award.
1997: American Cancer Society's Medal of Honor Clinical Research Award.
1998: Komen Brinker Award for Scientific Distinction.
2000: American Society of Clinical Oncology's American Cancer Society Award; his award lecture was titled "Cancer Prevention in Hereditary Cancer: Lynch Syndrome as Model".

Apesar da idade avançada o Dr. Lynch trabalha diariamente no Centro de Prevenção do Câncer Hereditário em Creighton supervisionando aquele Centro de Referência Mundial no tratamento e prevenção das neoplasias hereditárias.



Referências


1. Warthin A S. Heredity with reference to carcinoma as shown by the study of the cases examined in the pathological laboratory of the University of Michigan, 1895–1913. Arch Intern Med. 1913; 12: 546–555.

2. Lynch HT, Shaw MW, Magnuson CW, Larsen AL, Krush AJ. Hereditary factors in cancer: study of two large Midwestern kindreds. Arch Intern Med 1966;117:206-12.

3. Lynch HT, Krush AJ, Larsen AL. Hereditary and multiple primary malignant neoplasms: six cancer families. Am J Med Sci. 1967;254:322–329.

4. Lynch HT, Krush AJ. Cancer family “G” revised: 1895-1970 Cancer. 1971;27:1505–1511.

5. Boland CR, Lynch HT. The history of Lynch syndrome. Fam Cancer. 2013;12:145–157.

6. Boland CR, Troncale FJ. Familial colonic cancer without antecedent polyposis. Ann Intern Med. 1984;100:700–701.

7. Church J, Kravochuck S. A Historical and contextual argument for keeping the name of a major syndrome. Dis Colon Rectum. 2015; 58:1017-8.

8. Boland CR. Evolution of the nomenclature for the hereditary colorectal cancer syndromes. Fam Cancer. 2005;4:211–218.

9. Kravochuck SE, Kalady MF, Burke CA, Heald B, Church JM. Defining HNPCC and Lynch syndrome: what’s in a name? Gut. 2014;63:1525–1526.



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