SEÇÃO GENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR
MAURO DE SOUZA LEITE PINHO-TSBCP
Os grande avanços ocorridos na área
da biologia molecular têm levado a um crescente
número de estudos aplicados ao estudo da carcinogênese
e comportamento biológico tumoral. Uma
revisão bibliográfica recente sobre câncer colorretal
revelará que os aspectos referentes à biologia molecular
representam a grande maioria dos trabalhos
publicados. Selecionar dentre estes aqueles de maior interesse
para o cirurgião de colon e reto é uma tarefa bastante
difícil, considerando-se a grande multiplicidade de
aspectos envolvidos.
Para que possamos apresentar um corte transversal da literatura a respeito, analisaremos
uma amostragem de cinquenta artigos recentes
obtidos através de uma pesquisa Medline.
Muitos genes candidatos a marcadores do câncer colorretal.
Estudos de biologia molecular do câncer
são em sua grande maioria realizados através da
escolha de um ou mais genes ou sua proteína correspondente
e a avaliação de sua função ou ação sobre o
comportamento biológico tumoral. Os resultados
destes estudos podem variar de acordo com a técnica
utilizada. Além disto, a frequente avaliação combinada de
vários marcadores em um mesmo estudo representa um
outro obstáculo para uma clara compreensão de seu
potencial para aplicação clínica. Uma interessante ilustração
da complexidade da análise da biologia molecular
do câncer colorretal pode ser observada através
da listagem abaixo, onde foram compilados todos os marcadores estudados apenas nesta seleção
trimestral de trabalhos:
* RNA mensageiro dihidropirimidina dehidrogenase
* hMLH1 and hMSH2
* Status de receptor de androgenio
* APC, K-ras, p53
* Matrix metalloproteinase-2 and -9
* Antigeno carcinoembriogênico
* H-caderina
* Instabilidade de microssatélites
* Fator estimulante de granulócitos colônicos
(G-CSF)
* TGF beta (1)
* Molécula co-estimuladora de células T (CD134)
* Ciclooxygenase-2 (COX-2)
* Timidilato sintetase
* Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
* Timidina fosforilase
* Família erbB
* Beta-catenina
* Molécula-1 de adesão intercelular
* CA 50, CA 242
* Proteínas de matriz nuclear
* Óxido nítrico
* Índice de apoptose
* Ki-67
Esta lista extensa, e ainda parcial, de genes
/ proteínas sob pesquisa demonstra a dificuldade
de definir o perfil genômico tumoral no câncer
colorretal particularmente se considerarmos que a maior
parte destes marcadores, se não todos, tem sido
demonstrados como fatores prognósticos independentes em
diferentes etapas da carcinogênese como proliferação
celular, angiogênese, adesão ou invasão. Também tem
sido demonstrado que muitos destes marcadores
desempenham um papel diferente no ambiente celular
quando estudados de forma isolada ou interagindo com
outros marcadores. Assim sendo, a simples demonstração
de que qualquer destes marcadores apresente uma correlação significativa com a sobrevida
parece insuficiente para definir seu papel potencial
como "marcador prognóstico universal".
Estudos de genes "em bloco": DNA microarray
Um possível caminho para lidar com
este amplo espectro de variáveis pode ser demonstrado
pelo trabalho publicado por Stremmel e cols, os
quais enfatizaram o valor potencial do DNA microarray
o qual "... torna possível analisar milhares de genes
em uma amostra de tecido em um experimento e caracterizar o comportamento biológico das células
de câncer colorretal". Lin e cols, em outro
interessante estudo, utilizaram a tecnologia do DNA
microarray para detectar 50 genes cujos níveis de expressão
foram significativamente diferentes entre adenomas
e carcinomas. Um sistema de escore baseado nestes
genes foi capaz de predizer de forma correta as
características histológicas de cinco tumores colorretais
adicionais. Estes estudos demonstram que a avaliação dos
genes "em bloco" pode ser superior à análise de um
único marcador tumoral, sendo possívelmente o
caminho mais curto para a utilização da biologia molecular
na prática clínica.
Diagnóstico molecular de câncer
colorretal nas fezes
Davies e cols relataram um método de
pesquisa não invasivo, baseado em exame de fezes, com
o objetivo de identificar o câncer colorretal através
da detecção da expressão da proteína MCM2
em colonócitos encontrados na superfície fecal. Em
seu estudo de avaliação clínica utilizando análise
por imunohistoquímica, células MCM2- positivas
foram encontradas em 37 de 40 pacientes com
câncer colorretal sintomático, mas nenhuma foi observada
em 25 indivíduos controle saudáveis. Isto é certamente
um achado bastante interessante para o diagnóstico
precoce do câncer colorretal e merece uma maior investigação.
Koshiji e cols observaram benefício semelhante
ao utilizar técnicas de biologia molecular em
células obtidas em amostras de fezes como um método
de rastreamento de câncer colorretal através da
pesquisa de perda de heterozigose comparada ao estudo
de células obtidas por esfregaço de mucosa oral.
Instabilidade de microssatélites
Foram incluidos nesta seleção cinco
estudos sobre diferentes aspectos relacionados à
instabilidade de microssatélites (IMS) no câncer colorretal.
Esta característica inerente aos tumores relacionados a
erros de replicação do DNA pode possivelmente
ser considerada como o fator prognóstico mais
importante no câncer colorretal identificado desde os
trabalhos pioneiros de Dukes em 1930. Os tumores
malignos colorretais com instabilidade de
microssatélites apresentam um fenótipo característico e
estão associados a uma sobrevida maior do que os
tumores com microssatélites estáveis. Farrington e cols
não encontraram qualquer associação entre a IMS
e sobrevida em pacientes jovens, embora tenham confirmado observações prévias de que IMS
está associada a um melhor prognóstico em grupos de
idade mais avançada. Tsai e cols estudaram um
grupo adicional de marcadores de microssatélites
além daqueles utilizados com maior frequência e
observaram 20.5% de tumores com erros de replicação em
uma série de 39 casos, superior aos 10 a 15%
usualmente relatados na literatura. Kondo e cols utilizaram
a pesquisa de IMS para diferenciar os carcinomas colorretais mucinosos em dois grupos,
denominados como papilotubular e mucocelular e encontraram
uma impressionante diferença na sobrevida de cinco
anos de 29.1% e 70.3%, respectivamente (p=0.02).
Planck e cols demonstraram uma alta frequência de IMS
(75%) em mulheres portadoras de carcinoma endometrial
ou colorretal diagnosticados antes de 50 anos de idade
e concluiram que a ocorrência destes tumores
em pacientes jovens devem levar à suspeita da
existência de HNPCC. Finalmente, Jass e cols afirmam
que "...múltiplas diferenças podem ser demonstradas
entre o câncer colorretal IMS positivo de natureza
esporádica ou familiar no que diz respeito aos
mecanismos precoces de carcinogenese, evolução
clínica, características moleculares, demográficas
e morfológicas"e sugerem que os estudos de IMS
"...irão levar a estratégias aprimoradas para a
prevenção, detecção precoce e tratamento do câncer colorretal".
Angiogênese
Este é um aspecto em particular da
biologia molecular tumoral a qual vem sendo objeto de
um crescente interesse em diversos centros de
pesquisa. Fortes evidências têm sido relatadas no sentido
de comprovar uma associação entre mau prognóstico
e uma maior densidade microvascular consequente
à neoangiogênese tumoral. Foram incluidos nesta
revisão seis trabalhos a respeito de diferentes aspectos
da angiogênese com o objetivo de auxiliar na
compreensão do estado atual deste tema.
Xiong e cols investigaram o papel do fator de crescimento beta-1 (TGF) no câncer
colorretal, assim como sua associação com o fator
de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a densidade microvascular (MVD). A contagem
de microvasos em tumores positivos para ambos TGF-beta1 e VEGF foi mais elevada (58+/-20
36-140, P<0.05), levando os autores a concluir que o
TGF-beta1 pode estar associado à progressão
tumoral através da modulação da angiogênese
tumoral, podendo consequentemente ser utilizado como
um possível marcador.
A associação entre a densidade de
microvasos (MVD), VEGF e fator tissular (TF) no câncer
colorretal foi também avaliada por Nakasaki e cols. Uma
relação significativa entre VEGF e MVD (p<0.001) e
entre TF e MVD (p=0.02) foi também observada,
levando os autores a sugerir o envolvimento do TF no
processo de formação de metástases e progressão do
câncer colorretal pode depender de uma
angiogênese aumentada.
Outro aspecto bastante interessante da angiogênese foi estudado por Tokunaga e cols
a respeito do papel da timidina fosforilase (TP)
no câncer colorretal. Esta é uma enzima essencial para
a ativação do 5-fluorouracil e seus subprodutos
e idêntica ao fator de crescimento endotelial
derivado das plaquetas. Usando técnicas de
imunohistoquímica em 80 casos de câncer colorretal, os autores
relataram que a expressão de TP mostrou uma
correlação positiva com o grau de diferenciação
histológica (p=.02), metástases linfonodais (p=.08),
invasão linfática (p=.04), invasão venosa (p=.04) e
estágio tumoral (p=.02). A sobrevida foi maior nos casos
TP (+) do que nos TP (-) (p=.004). Concluiram os
autores que a expressão de TP é um fator
prognóstico independente bastante importante.
Outro estudo bastante interessante a
respeito da angiogênese foi publicado por Karayiannakis e
cols, os quais avaliaram os níveis de fator de
crescimento endotelial vascular sérico (VEGF) no pré-operatório
e sétimo e trigésimo dias pós-operatórios em
pacientes portadores de câncer colorretal. Foram
observados níveis elevados quando comparados ao
controle (p=.0001) e uma associação significativa com o
estágio da doença, invasão tumoral, presença de
linfonodos, metástases à distância e grau de diferenciação.
Estes achados sugerem que o VEGF desempenha um
papel importante na progressão tumoral e na formação
de metástases à distância no câncer colorretal, mas
seu valor preditivo na recidiva tumoral ainda não
foi devidamente avaliado.
Concluindo, os estudos de biologia
molecular no câncer colorretal tem proporcionado uma
progressiva compreensão dos mecanismos de
carcinogênese, comportamento tumoral e prognóstico. A
grande multiplicidade de elementos estudados tem levado
no entanto a uma dificuldade de definição quanto à
melhor forma de aplicabilidade clínica destes
conhecimentos, agravada pelo rápido andamento e volume das
pesquisas, as quais adicionam e alteram conceitos com
grande frequência.
Entretanto, alguns aspectos como a instabilidade de microssatélites e angiogênese,
apresentados nesta revisão, apresentam-se atualmente com
elevados níveis de evidência quanto à sua correlação com
o estágio da doença e prognóstico, criando
assim perspectivas de sua utilização clínica em curto
prazo. Independentemente desta aplicabilidade
imediata, torna-se de grande importância para os
cirurgiões colorretais um adequado conhecimento do estágio
atual da literatura a respeito, com o objetivo, de
compreender as importantes transformações e perspectivas
referentes ao câncer colorretal.
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