ARTIGOS ORIGINAIS
Raul Cutait - TSBCP
Guilherme Cotti
Roberta Vasconcelos e Silva
Bernardo Garicochea
Geraldo Magela Gomes da Cruz - TSBCP
Rosangela Aoki
Resumo: A utilização dos critérios de Amsterdam permanece ainda hoje o método mais acessível para o diagnóstico de HNPCC, uma vez que testes genéticos são pouco disponíveis e têm seu emprego restrito a centros de alta complexidade. Contudo, a maioria das informações clínico-epidemiológicas relativas ao HNPCC deriva das populações da Europa setentrional e dos Estados Unidos da América, sendo os dados brasileiros praticamente inexistentes. Objetivo: Caracterização clínico-epidemiológica de famílias brasileiras com diagnóstico clínico de HNPCC. Pacientes e Método: 20 famílias que preenchem os critérios de Amsterdam foram avaliadas através entrevista para obtenção de dados clínico-epidemiológicos e os tumores dos casos índice submetidos ao teste de instabilidade de microssatélites. Resultados: A média de idade ao diagnóstico de CCR foi de 49 anos e de 48,5 anos para tumores extra-cólicos. Identificaram-se 103 casos de CCR em 94 indivíduos; e 88 casos de cânceres extra-cólicos em 86 pacientes. Os tumores extra-cólicos mais freqüentes relacionados ao HNPCC foram: gástrico, de ovário e endométrio. Entre outros tumores de grande prevalência encontraram-se o câncer de mama e de próstata. 65% dos CCR apresentaram alta instabilidade de microssatélites, 15% baixa instabilidade e 20% foram estáveis. Discussão: Os dados clínico-epidemiológicos nesta série de famílias brasileiras portadoras de HNPCC parecem se sobrepor aos dados mundiais existentes, especialmente em relação à forma e idade de apresentação do CCR e câncer extra-cólico. Espera-se que a implementação de registros permita a obtenção de um perfil próprio do HNPCC em nossa população, com os benéficos da redução do impacto desta doença nos pacientes acometidos.
Unitermos: câncer colorretal, HNPCC, epidemiologia, prevenção, instabilidade de microssatélites.
INTRODUÇÃO
O câncer colorretal hereditário não-polipose
(HNPCC, do inglês Hereditary Non Polyposis Colorectal
Cancer) constitui a principal síndrome hereditária de
predisposição ao câncer colorretal, sendo responsável
por cerca de 5% a 10% do total de cânceres colorretais
1,2. O reconhecimento desta síndrome é de grande
importância na prática clínica, uma vez que a
identificação de indivíduos em risco permite sua inclusão
em programas de prevenção secundária com redução
da morbi-mortalidade imposta pela síndrome
3, 4.
O diagnóstico de HNPCC pode ser
realizado através de critérios clínicos ou testes moleculares
5. Os critérios clínicos empregados são os de
Amsterdam I e II 6, 7 (Tabela-1), obtidos a partir da história
familiar do indivíduo em questão. O diagnóstico
genético baseia-se no seqüenciamento dos genes de reparo
do DNA, principalmente MLH1 e MSH2,
responsáveis por cerca de 90% dos casos de HNPCC descritos até
o momento 8.
O acúmulo de informações
epidemiológicas através do estudo pormenorizado das famílias
com diagnóstico clínico de HNPCC permitiu, a partir
de meados da década de 90, a possibilidade de
diagnóstico genético da síndrome através da identificação dos
genes responsáveis pela mesma 5. Contudo, os testes
genéticos continuam restritos a centros de alta complexidade,
de forma que a história clínica permanece como a
principal ferramenta de identificação de portadores de
HNPCC 9. A maioria das informações
clínico-epidemiológicas e genéticas existentes na literatura
é proveniente de estudos com indivíduos da
Europa setentrional e dos Estados Unidos, onde há
décadas existem registros de câncer familiar. Assim, o perfil
de famílias brasileiras comprometidas por HNPCC não
é bem conhecido, uma vez que dados familiares
relativos a essa síndrome ainda são escassos no Brasil.
Tabela 1 - Critérios de Amsterdam.
Amsterdam II
Ao menos três familiares devem ter um câncer associado com HNPCC (colorretal, endométrio, urotélio ou intestino delgado);
Um deve ser parente em primeiro grau dos outros dois;
Ao menos duas gerações sucessivas devem ser afetadas;
Ao menos um dos casos de câncer associado ao HNPCC deve ter sido diagnosticado antes dos 50 anos;
Polipose adenomatosa familiar deve ser excluída.
Objetivos
O objetivo do presente estudo é
caracterizar os aspectos clínico-epidemiológicos de
famílias brasileiras com diagnóstico de HNPCC definidas
pelos critérios de Amsterdam I e II e cadastradas no
Registro Brasileiro de Câncer Colorretal Hereditário.
Pacientes e Métodos
Foram incluídas neste estudo 20 famílias
com diagnóstico clínico de HNPCC através do
preenchimento dos critérios de Amsterdam I ou II
cadastradas no Registro Brasileiro de Câncer Colorretal
Hereditário. Estas famílias foram submetidas a
entrevista em que se obtiveram dados relativos a número
de membros por família, número de gerações
estudadas, número de indivíduos com câncer colorretal,
número de indivíduos com outros tipos de câncer, idade
média de diagnóstico de câncer. Paralelamente, os
tumores dos casos índice de cada família foram
analisados quanto à presença de instabilidade de
microssatélites (do inglês, MSI _ microsatellite instability),
utilizando o painel de marcadores recomendado pelo
ICG-HNPCC: BAT25, BAT26, D5S346, D2S123, D17S250)
10, 11,12, conforme a técnica de Peltomäki
et al.(1993a)13.
A instabilidade de microssatélites foi
definida quando, após a amplificação do DNA tumoral
pelo PCR, ocorreu surgimento ou desaparecimento de bandas em comparação com os produtos de PCR
de um DNA de tecido normal do mesmo paciente. Cada locus foi analisado por observador independente
e recebeu os seguintes escores: alta instabilidade
(do inglês, MSI-H _ high microsatellite instability)
- presença de instabilidade de microssatélites em
30% ou mais dos marcadores; baixa instabilidade (do
inglês, MSI-L _ low microsatellite instability) presença
de instabilidade de microssatélites em menos de 30%
dos marcadores; estável (do inglês, MSS _ stable
microsatellite) - presença de estabilidade de microssatélites.
Resultados
Foram identificados 484 indivíduos entre
as 20 famílias analisadas, sendo 240 (49,5%) homens
e 244 (50,5%) mulheres. O número médio de
indivíduos por família foi de 24 (5 a 51) pessoas (Tabela-2).
O número de gerações estudadas variou de 3 a 5, com
a maioria das famílias (65%) apresentando 4 gerações.
Tabela 2 - Distribuição de indivíduos.
484 indivíduos | 49,5% (240) homens |
50,5% (244) mulheres | |
Indivíduos/família | média = 24 membros |
(5 - 51) | |
nº de gerações | nº de famílias |
5 | 1 |
4 | 13 |
3 | 6 |
Nestas 20 famílias, 180 membros (95 homens e
75 mulheres) apresentaram diagnóstico de algum tipo
de câncer. Estes 180 pacientes apresentaram 191
cânceres, sendo 103 casos de cânceres colorretais e 86 casos
de câncer extra-cólico (Tabela-3). A idade média
de diagnóstico de câncer colorretal foi de 49 anos (18
a 80 anos) e de câncer extra-cólico de 48,5 anos (19 a
80 anos). (Tabela-3)
Tabela 3 - Distribuição casos de câncer e idade.
Nº Câncer | Nº Pacientes | Homens | Mulheres |
191 | 180 | 95 (56%) | 75 (44%) |
103 CCR | 94 | 57 (61%) | 37 (39%) |
88 extra-CCR | 86 | 38 (44%) | 48 (66%) |
Diagnóstico | Idade (média) | ||
CCR | 49 anos (18 - 80) | ||
Extra-CCR | 48,5 anos (19 - 80) |
Entre os casos de câncer
extra-colorretal encontraram-se: mama (16 casos), ovário (9
casos), leucemia (8 casos), estômago (7 casos), endométrio
(7 casos), bexiga (6 casos), pâncreas (6 casos),
sistema nervoso central (5 casos), próstata (5
casos), hepatobiliar (4 casos), pulmão (4 casos), cabeça
e pescoço (3 casos), tireóide (2 casos), linfoma (1
caso), osteossarcoma (1 caso), rim (1 caso) e testículo (1
caso). (Gráficos-1 e 2). Houve 2 casos de
adenocarcinomas metacrônicos não colorretais, um em ovário e
outro em endométrio. Dos 94 pacientes com
câncer colorretal, 9 apresentaram tumores
metacrônicos (9,5%).
|
Gráfico 1 - Distribuição dos tumores extra-cólicos nas mulheres.
|
|
Gráfico 2 _
Distribuição dos tumores extra-cólicos em homens. * Os números sobre as barras correspondem ao número de casos de cada tipo de tumor. |
O teste de instabilidade de
microssatélites (MSI) foi realizado em 19 dos 20 pacientes
(casos índice). O teste não foi realizado apenas no tumor
do probando de uma família por não ter se conseguido
a extração de DNA do bloco de parafina. O fenótipo
de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H)
foi observado em 13/19 famílias (65% dos casos) e o
de baixa instabilidade (MSI-L) em 2/19 famílias
(15% dos casos). Quatro famílias apresentaram
estabilidade de microssatélites (MSS).
Discussão
O reconhecimento de síndromes
hereditárias de predisposição ao câncer colorretal
representa desafio importante na prática clínica de
profissionais envolvidos na assistência a portadores desta
entidade. Os conhecimentos associados com o manejo
destas famílias culminaram com o estabelecimento
de registros de câncer hereditários
14 e permitiram a redução da morbi-mortalidade imposta por
estas síndromes 3, 15, o que por si só já justifica uma
maior atenção da comunidade médica.
O diagnóstico do HNPCC, a principal síndrome hereditária associada ao câncer
colorretal, permanece eminentemente clínico _ através
dos critérios de Amsterdam _ em virtude da
dificuldade de acesso a testes de biologia molecular
envolvidos no diagnóstico da síndrome. Entretanto, é
válido lembrar que os dados epidemiológicos utilizados
na caracterização do HNPCC derivam basicamente
dos países nórdicos da Europa e alguns centros
dos Estados Unidos da América - onde há importantes
e tradicionais registros familiares de câncer
colorretal hereditário.
Dados relativos à população brasileira
são bastante escassos, em decorrência de alguns
fatores: carência organizacional na coleta dos
dados; dificuldade em se obter informações críveis
pelo desconhecimento das doenças familiares;
imigração e migração interna. Isso dificulta o
estabelecimento de correlações genotípo-fenotípicas, uma vez que
a transposição de dados epidemiológicos
entre populações com origem diferente não pode
ser encarada naturalmente, sem validação prévia.
Assim, a implantação de sistemas de
coleta de dados em HNPCC vem crescendo nos
últimos anos, dando origem ao Registro Brasileiro de
Câncer Colorretal Hereditário
16, que procura coletar dados de registros locais, regionais e pessoais.
Com relação à população aqui
estudada, observou-se que a idade média de diagnóstico de
câncer colorretal nas famílias Amsterdam positivas
brasileiras foi de 49 anos, faixa etária pouco acima da
observada na literatura internacional, que gira ao redor dos 45
anos de idade 17,18. Além disto, a taxa de tumores
colorretais metacrônicos de 9,5%, possivelmente semelhante
ao relatado na literatura, em que a taxa de
tumores colorretais metacrônicos no HNPCC é próxima de
10% em 5 anos de seguimento 19,20.
Na série de famílias avaliadas, os
tumores extra-cólicos relacionados ao HNPCC
mais freqüentes foram: gástrico, de ovário e
endométrio, novamente em concordância com os
dados internacionais 21,22 e semelhante a dados
brasileiros já publicados 23, mas sem realçar a maior
prevalência do câncer de endométrio, ao contrário do
esperado. Com relação aos outros casos de câncer
extra-cólico freqüentes, mama e próstata, a prevalência
observada nas famílias Amsterdam positivas em questão
estaria de acordo com o esperado para a população geral
na região em questão (sudeste brasileiro), onde
estes tumores são muito prevalentes.
O fenótipo de erro de replicação, avaliado
pela instabilidade de microssatélites, foi observado
em apenas 65% dos casos, o que é um valor inferior
aos 90% estimados na literatura mundial para famílias
que preenchem os critérios de Amsterdam
5,8. Entre as explicações para tal observação estariam:
a possibilidade do gene MSH6 apresentar
prevalência maior de mutações em famílias brasileiras, uma
vez que estes tumores apresentam com maior
freqüência baixo grau de instabilidade
24; ou a dificuldade técnica na extração de DNA de blocos de parafina antigos,
pois estes testes foram realizados logo após a
implementação da técnica em laboratório.
Por fim, é interessante notar que os
dados iniciais em famílias brasileiras parecem de
fato sobrepor-se aos dados mundiais previamente publicados, especialmente em relação à forma e
idade de apresentação do câncer colorretal e tumores
extra-cólicos.
Espera-se, ainda, que a implementação
de registros locais de câncer colorretal hereditário
no Brasil, que possam ter seus dados consolidados
em um registro nacional, permita a obtenção de um
perfil da doença próprio para nossa população, com
os benefícios da redução do impacto desta síndrome
nos cidadãos acometidos.
SUMMARY: Since genetic tests remain restricted to few centers, the Amsterdam criteria continue the easiest way for the diagnosis of HNPCC. However, almost all the epidemiological information available was obtained from northern European countries and the United States, and Brazilian data is virtually inexistent. Objective: To collect clinical and epidemiological information of Brazilian families with clinical diagnosis of HNPCC. Patient and Methods: 20 families that fulfilled the Amsterdam criteria were interviewed to obtain these data and tumor of the probands were checked for microsatellite instability. Results: Mean age at diagnosis of colorectal cancer (CRC) and extra-colonic tumors was 49 and 48,5 years old, respectively. There were 103 CRC in 94 patients and 88 extra-colonic cancers in 86 individuals. The most frequent extra-colonic tumors related to HNPCC were gastric, ovarian and endometrial cancers. Breast and prostate cancer were other frequent tumors observed in this sample. Regarding MSI status, 65% of the tumors were MSI-H, 15% were MSI-L and 20% were MSS. Discussion: The clinical and epidemiological information of these Brazilian families with HNPCC seem to be correlated with previous data published elsewhere, especially regarding age of diagnosis of CRC and extra-colonic tumors. It is expected that the improvement of cancer registers in Brazil will allow a better management of Brazilian's HNPCC families with reduction in the impact imposed by such syndrome.
Key words: colorectal câncer, HNPCC, epidemiology, prevention, microsatellite instability.
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Endereço para correspondência:
Raul Cutait
Rua Adma Jafet, nº 50, 6º andar
01308-050 - São Paulo (SP)
Tel: (11) 3214-4184
Fax: (11) 3255-9397
E-mail: rcutait@hsl.org.br
Trabalho realizado no Registro Brasileiro de Câncer Colorretal Hereditário (RBCCRH) - São Paulo (SP) - Brasil.
Recebido em 14/01/2005
Aceito para publicação em 29/03/2005