ARTIGOS ORIGINAIS
TERAPÊUTICA MEDICAMENTOSA NA ISQUEMIA E REPERFUSÃO MESENTÉRICA: REVISÃO DA LITERATURA
Carlos Henrique Marques dos Santos 1, José Carlos Dorsa Vieira Pontes 2, Otoni Moreira Gomes 3
1Mestre em Medicina (FCVSFA) - Membro Titular da Sociedade Brasileira de Coloproctologia, 2Prof Adjunto de Cirurgia Cardiovascular - UFMS, 3Prof Titular de Clínica Cirúrgica da UFMG
RESUMO: Até pouco tempo atrás se acreditava que na isquemia mesentérica todas as alterações orgânicas desta afecção eram devidas à obstrução total ou parcial do fluxo arterial intestinal. Recentes descobertas quanto à fisiopatologia do processo de isquemia e reperfusão mesentérica demonstraram que os radicais livres, principalmente, atuam durante a reperfusão, levando à lesão tecidual muito mais importante do que as lesões que ocorrem na fase de isquemia isoladamente. Assim, surge uma nova possibilidade terapêutica além do tratamento cirúrgico, em que uma determinada substância poderia atuar de modo a inibir ou minimizar a cascata de alterações no nível celular que culminam na lesão e morte celular. Realizamos uma ampla revisão da literatura médica atual pelos bancos de dados LILACS e MEDLINE, visando verificar quais os fármacos estudados para este fim e os resultados obtidos nas pesquisas. Constatamos que inúmeras substâncias têm sido avaliadas em estudos experimentais, em sua maioria utilizando ratos e a maioria não apresentou resultados satisfatórios a ponto de permitirem seu emprego na prática clínica; algumas, entretanto, apresentaram resultados promissores, necessitando ainda de novos estudos a fim de se descobrir uma substância que possa ser empregada em seres humanos em situações de isquemia e reperfusão mesentérica, a fim de se evitar tratamentos intervencionistas com altos índices de morbi-mortalidade.
Descritores: Isquemia, reperfusão, cirurgia experimental
Introdução
A isquemia é uma condição de interrupção
no suprimento de oxigênio e nutrimentos para
uma determinada área, durante um período, devido a
uma deficiência de fornecimento de sangue, o que
pode acarretar a morte tecidual1. Recentemente,
surgiram evidências de que a lesão dos tecidos não
estaria somente limitada à isquemia, podendo se estender
ou agravar com a reperfusão 2, 3
.
PARKS & GRANGER 4 demonstraram
que três horas de isquemia seguidas por uma hora
de reperfusão determinavam maior lesão na
mucosa intestinal do que quatro horas de exclusiva isquemia.
Em relação à isquemia intestinal, não faz
muito tempo, o tratamento restringia-se a
ressecções intestinais associadas ou não a embolectomias
5, 6, 7, 8, 9, 10 . Tais procedimentos continuam sendo
justificáveis em situações nas quais não mais é possível realizar
a reperfusão, como na gangrena intestinal, por ser
esta lesão irreversível
10 . Entretanto, em muitas
situações há lugar para um tratamento que bloqueie a
seqüência de eventos do processo de isquemia e reperfusão,
de modo a inibir ou minimizar seus efeitos danosos
aos tecidos 11, 12, 13 .
Há também situações em que o
tratamento operatório se impõe, porém, isoladamente, é
insuficiente para a completa resolução da afecção, visto
que a reperfusão mesentérica traz danos teciduais e
sistêmicos que devem ser evitados.
A isquemia mesentérica aguda consiste na ausência ou diminuição acentuada do fluxo
sangüíneo por comprometimento arterial, venoso ou da
microcirculação intestinal
10 .
Com o conhecimento da seqüência de
eventos que levam à lesão tecidual decorrente
principalmente da produção dos radicais livres, acredita-se que
possam haver formas de atuar em algum nível da reação
em cadeia do processo de isquemia e reperfusão, de
modo a inibir a injúria tecidual.
Assim, inúmeras substâncias têm
sido estudadas com o objetivo de evitar ou minimizar
os efeitos maléficos da isquemia e reperfusão
mesentérica em situações como as acima referidas.
Desta forma o objetivo deste trabalho é fazer
uma revisão da literatura médica a fim de se conhecer
o estado atual das pesquisas que visam encontrar substâncias capazes de prevenir ou minimizar as
lesões de isquemia e reperfusão mesentérica.
DISCUSSÃO
SANTOS 14 demonstrou recentemente que
o propofol foi capaz de minimizar as lesões de
isquemia e reperfusão mesentérica em ratos, em trabalho
no qual submeteu os animais à isquemia durante
30 minutos por oclusão da artéria mesentérica
cranial seguida de reperfusão por 60 minutos. Os animais
do grupo propofol foram comparados aos do grupo controle que receberam solução salina por via
intra-venosa, obtendo-se médias de
classificação histológica de 3,3 e 1,85 para os grupos controle
e propofol, respectivamente, demonstrando uma diferença estatisticamente significativa entre
os grupos. Utilizaram a classificação histológica
de CHIU et al. 15 , descrita em 1970, que
tornou-se clássica na avaliação de lesão tecidual intestinal
por isquemia e reperfusão, sendo utilizada por
diversos autores 16-25 para esta finalidade. Esta classificação
vai de grau zero, em que a mucosa é normal, até
grau cinco, em que se observam as lesões mais
severas com destruição total das vilosidades.
KAÇMAZ, OZTURK, KARAAYVAZ, GUVEN e DURAK
22 , estudando o Alopurinol como antioxidante na isquemia e reperfusão
intestinal, obtiveram média 4,6 na classificação histológica
de CHIU et al. 15 para o grupo controle e 1,8 para o
grupo Alopurinol. Estes autores utilizaram 5 ratos
Sprague-Dawley em cada grupo e mantiveram os animais
por quarenta minutos de isquemia seguidos por
quarenta minutos de reperfusão. Apesar dos
resultados positivos, o número de animais estudados foi
bastante reduzido.
ONEN, DEVECI, INALOZ, ISIK e KILINC
21 obtiveram média de classificação histológica 4,3
para o grupo controle e 2 para o grupo que recebeu
extrato de Ginkgo-biloba, como agente anti-oxidante
antes da laparotomia. Porém, apesar de terem deixado
os ratos sob isquemia mesentérica por trinta minutos,
o período de reperfusão foi de apenas vinte
minutos. YONGMING, YAN, YE, ZHIGUO e ZHIYONG
11 observaram que ratos submetidos a isquemia
por oclusão da artéria mesentérica superior por
quarenta e cinco minutos e posteriormente
reperfundidos, apresentaram níveis de fator de necrose
tumoral plasmáticos duas vezes maior após 2 horas
de reperfusão em comparação ao grupo com
trinta minutos. O fator de necrose tumoral foi utilizado
para avaliar lesão tecidual pós-isquemia e
reperfusão. Desta forma, é possível que com período
de reperfusão maior os resultados de ONEN
et al. 21 não fossem tão bons.
BIONDO-SIMÕES et al.
18 estudaram o uso de eritromicina administrada previamente à
isquemia e reperfusão mesentérica em ratos e observaram
não haver benefício utilizando tal substância em
relação ao grupo controle.
Estudando a L-arginina como protetor da injúria tecidual na isquemia e reperfusão
intestinal, WARD, LAWSON, GALLAGHER, CONNER e SHEA-DONOHUE
20 obtiveram
classificação histológica média de 3,9 para o grupo controle,
2,2 com a administração de L-arginina antes da
isquemia e 3,1 antes da reperfusão, sugerindo haver
potencial benefício de tal substância na prevenção da
injúria tecidual. Também GUO, CHAN, FUNG, CHAN e
TAM 19 estudaram a L-arginina e observaram um
aumento na produção de óxido nítrico e conseqüente
redução da injúria pós-isquemia e reperfusão intestinal.
De maneira oposta, KHANNA, ROSSMAN, FUNG e CATY
26 afirmaram que o óxido nítrico
apresenta fundamental participação na isquemia e
reperfusão, estando o aumento de seus níveis relacionados
a proporcional aumento na injúria tecidual. DURAKBASA, DAGLI, MOUNI
et al. 27 também afirmaram que os níveis elevados de óxido nítrico
estão associados a injúria tecidual na isquemia e
reperfusão. Com tal controvérsia, apesar de indícios de
proteção tecidual oferecida pela L-arginina, fica difícil
conhecer seu real mecanismo de ação, necessitando
outros estudos mais aprofundados para o esclarecimento
a respeito da participação do óxido nítrico na
isquemia e reperfusão tecidual.
LEE, McCAULEY, KONG e HALL 16
não observaram diferença na classificação histológica
entre o grupo controle e o grupo que recebeu
glicina previamente à isquemia em seu estudo.
Em nosso meio, MACARENCO, TAKAHAGI, BARDELLA, SEQUEIRA e
YOSHIDA 17 utilizaram também a classificação histológica
de CHIU et al. 15 na análise de seus resultados em
trabalho comparando a ação do extrato de
Ginkgo-biloba e amido hidroxietílico hipertônico na atenuação
de alterações decorrentes da isquemia e reperfusão
de órgãos esplâncnicos em ratos. Não houve
diferença estatística entre os grupos utilizando os fármacos e
o grupo controle.
Outros métodos de avaliação da injúria
tecidual têm sido utilizados em estudos experimentais, além
da análise histológica. O principal objetivo é
encontrar uma forma pouco invasiva de auxiliar no
diagnóstico precoce da síndrome de isquemia e
reperfusão mesentérica.
Em nosso meio, BRITO, ARAÚJO,
ACÁCIO, ACÁCIO e REIS 25 compararam a avaliação
histológica e o estudo colorimétrico usando sal tetrazólico em
ratos submetidos a isquemia e reperfusão
mesentérica, mostrando haver equivalência quanto à
sensibilidade dos métodos. Entretanto, o método
não-histológico mais utilizado é a dosagem dos níveis teciduais
e plasmáticos do malondialdeído, um radical lipídico
que se encontra aumentado durante a reperfusão.
LO, CHEN, CHEN et al. 28 relataram que
a aminoguanidina foi capaz de reduzir os níveis
de peroxidação lipídica intestinal e
hepática, realizando-se isquemia ileal por oclusão da
artéria mesentérica superior durante trinta minutos
e reperfusão também por trinta minutos. Os
níveis intestinais e pulmonares de malondialdeído
foram menores no grupo em que se utilizou
aminoguanidina que no grupo controle.
FERRER, ARICETA, GUERRERO et al.
29 realizaram isquemia intestinal por sessenta
minutos, seguida de cento e cinqüenta minutos de
reperfusão, e utilizaram alopurinol e N-acetilcisteína
como protetores da injúria tecidual, obtendo 60 %
de redução da necrose intestinal medida em
centímetros em comparação ao grupo controle. Entretanto,
os demais dados analisados na avaliação da
prevenção de lesão de reperfusão foram bastante
insatisfatórios. O malondialdeído plasmático e o glutatião
reduzido tiveram níveis aumentados nos tecidos
intestinais, pulmonares e cardíacos avaliados. Além disso,
não há relatos na literatura, a não ser um outro estudo
dos mesmos autores 30, deste método de avaliação
de prevenção de lesão tecidual em que se mede
em centímetros a área que sofreu necrose.
FERRER, ARICETA, GUERRERO et al.
30 estudaram os efeitos da somatostatina na isquemia
e reperfusão em ratos por oclusão da artéria
mesentérica superior e observaram não haver melhora em
relação ao grupo controle quanto aos parâmetros
analisados: necrose em centímetros, amilase
plasmática, malondialdeído plasmático e mieloperoxidase
tecidual. A análise foi feita no intestino, pulmão e coração.
Outro estudo utilizando somatostatina como citoprotetor foi realizado por ARICETA,
FERRER, GUERRERO, TELLECHEA, BALÉN e LERA
23 , no qual ratos foram submetidos a 60 minutos de
isquemia por oclusão da artéria mesentérica superior
seguidos por 90 minutos de reperfusão, demonstrando-se
não haver sinais de peroxidação lipídica. Porém, houve
um aumento importante dos níveis teciduais
de mieloperoxidase, e, portanto, não eliminando
a formação de radicais livres. Seria importante que
novos trabalhos fossem realizados com esta substância
para maiores esclarecimentos.
KUMAMOTO, MATSUDA, KATAOBA e KOKUBA
31 utilizaram aminosalicilatos
administrados por via intestinal, realizando isquemia mesentérica
por 10 minutos e reperfusão por 60 minutos.
Utilizaram como método de avaliação a dosagem de
substâncias tiobarbitúrico-ácido-reativas que, segundo os
autores, são capazes de demonstrar o índice de
peroxidação lipídica na mucosa intestinal de ratos. Os
resultados mostraram um efeito positivo na prevenção de
lesão de isquemia e reperfusão, porém, há que se levar
em consideração o reduzido tempo de isquemia,
período este que, segundo BOROS et
al. 24, não é
suficiente para provocar lesões importantes. Além disso, com
um reduzido tempo de isquemia, esperar-se-ia uma
menor produção de hipoxantina e xantina-oxidase,
que desencadeariam o processo de formação dos
radicais livres em presença de oxigênio na fase de reperfusão.
YAMADA, MURASE, MAEDA et al.
32 estudaram os efeitos do FR167653 em
transplante ortotópico de intestino delgado em ratos. O
enxerto foi mantido por doze horas em solução de
Ringer lactato a 4 º C . De quatorze animais estudados
em cada grupo, sobreviveram por 48 horas apenas 11
ratos do grupo FR167653 e cinco do grupo controle.
Os níveis plasmáticos de fator de necrose tumoral
e interleucina-1 após o transplante foram menores
que no grupo controle, sendo estas as principais
substâncias a serem analisadas, segundo os autores, visto
serem agentes pró-inflamatórios. Os níveis pulmonares
de mieloperoxidase também estiveram diminuídos
após 12 horas de reperfusão em relação ao grupo controle.
HAMMERMAN, GOLDSCMIDT, CAPLAN et al.
33 em estudo experimental em ratos,
analisaram os efeitos da pentoxifilina como mediadora da
inibição da xantina-oxidase na isquemia mesentérica,
realizando oclusão da artéria mesentérica superior por 45
minutos e reperfusão de 30 e 60 minutos, observando
níveis significativamente maiores de xantina-oxidase e
de xantina-desidrogenase no grupo controle em
relação aos grupos utilizando a pentoxifilina. Entretanto,
tais substâncias encontram-se aumentadas na fase
de isquemia, e, embora seja provável que
desencadeiem reações que poderiam levar à injúria tecidual, não
são marcadores de lesão de reperfusão.
SILERI, BROWN, MORINI, RASTELLINI, BENEDETTI e CICALESE
34 submeteram ratos a três episódios de isquemia por oclusão da
artéria mesentérica superior durante 45 minutos a cada
sete dias. Após quatro semanas do último procedimento
de oclusão arterial analisaram o grupo controle e o
grupo recebendo piruvato na dieta, concluindo que
tal substância previne a injúria tecidual na isquemia
e reperfusão intestinal, uma vez que a absorção de
D-xilose no grupo estudado foi maior que a do
grupo controle. Entretanto, segundo SHAN et
al. 35 , com este período de isquemia, a regeneração das
vilosidades intestinais ocorre por completo após 48 horas,
mesmo sem qualquer tratamento.
KLOTZ et al. 36 realizaram estudo
prospectivo não randomizado em pacientes em pós-operatório
de cirurgias cardíacas (revascularização
miocárdica, troca de válvula aórtica e transplante cardíaco)
com quadro clínico compatível com isquemia
mesentérica. Submeteram 20 pacientes à arteriografia
mesentérica, dos quais 14 tiveram o diagnóstico de
isquemia mesentérica não-oclusiva. Estes 14
pacientes receberam papaverina por cateter posicionado
na origem da artéria mesentérica superior. Nove
tiveram melhora e cinco necessitaram tratamento
operatório com ressecção intestinal segmentar. Destes cinco,
três foram a óbito. A papaverina é um
vasodilatador potente já utilizado em humanos sem efeitos
colaterais ou complicações, segundo estes autores.
Entretanto, cinco pacientes (35 %) não tiveram boa resposta
com seu emprego e necessitaram intervenção
cirúrgica. Também CALEB
37 utilizou a papaverina por cateter posicionado na origem da artéria mesentérica
superior em três pacientes com isquemia mesentérica
após cirurgias cardíacas com circulação
extracorpórea, porém, todos os pacientes foram a óbito.
EKER, MALZAC, TEBOUL e JOURDAN 38 relataram
um caso de paciente com boa resposta à papaverina
em isquemia mesentérica não-oclusiva após
revascularização miocárdica com circulação
extracorpórea.
Assim, pudemos observar que inúmeras substâncias foram avaliadas em suas capacidades
de minimizar ou evitar os efeitos lesivos do processo
de isquemia e reperfusão mesentérica, a maioria sem
boa resposta, porém, algumas com efeitos
promissores. Portanto, novos estudos são necessários a fim de
se encontrar uma ou mais substâncias que possam
ser empregadas nas situações de isquemia e
reperfusão mesentérica em humanos, para que sejam
evitados tratamentos de maior morbi-mortalidade como
os atualmente utilizados.
SUMMARY: A short time ago, it was believed that all of the organic alterations in the mesenteric ischemia were due to the total or partial obstruction of the intestinal arterial flow. As for the physiopathology of the ischemia process and mesenteric reperfusion, recent discoveries demonstrated that the free radicals, mainly, act during the reperfusion taking to the lesion much more important tecidual than the lesions that happen in the ischemia phase separately. So a new therapeutic possibility appears besides the surgical treatment when a certain substance could act in the way to inhibit or to minimize the cascade of alterations at the cellular level that culminate to the cellular lesion and death. We accomplished a wide revision of the current medical literature for the databases LILACS and MEDLINE looking to verify the studied drugs for this gol and the results obtained in the researches. We verified that countless substances have been appraised in experimental studies and most of them didn't show satisfactory results for their acceptance in practice clinic. Although some presented promising results, new studies are still needed to discover a substance that can be used in ischemia situations and mesenteric reperfusion in human beings to avoid interventionist treatments with high mortality rate.
Key words: Ischemia, reperfusion, experimental surgery
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Endereço para correspondência:
Carlos Henrique Marques dos Santos
Rua Aluísio de Azevedo, 606 - Jardim São Bento
79.004-050 - Campo Grande (MS)
E-mail: chmarques@terra.com.br
Recebido em 14/05/2003
Aceito para publicação em 14/03/2006
Trabalho realizado no Hospital Regional de Mato Grosso do Sul.