ARTIGOS ORIGINAIS
ATIVIDADE INFLAMATÓRIA EM MUCOSA DE RESERVATÓRIO ILEAL NA POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR E RETOCOLITE ULCERATIVA INESPECÍFICA. AVALIAÇÃO DA EXPRESSÃO TNF-A E IL-1B, E DA ATIVAÇÃO DO NF- KB
Inflammatory Activity in Pelvic Ileal Pouches for Familial Adenomatous Polyposis and Ulcerative Colitis. Expression of TNF-a, IL-1b and the activation of NF- kB Review of 1.122 Patients
Raquel Franco Leal1; ClÁudio Saddy Rodrigues Coy2; LIcio Augusto Velloso5; Maria de Lourdes Setsuko Ayrizono3; JoÃo JosÉ Fagundes2; Marciane Milanski5; Andressa Coope5; Juvenal Ricardo Navarro GÓes6
1 Pós-graduação em Cirurgia, Residência Médica em Coloproctologia pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). 2 Professor Doutor, Grupo de Coloproctologia - DMAD -UNICAMP. 3 Professor Doutor, Departamento de Clínica Médica, FCM-UNICAMP. 4 Médica Assistente Doutora, Grupo de Coloproctologia _ DMAD -UNICAMP. 5 Pós-graduação em Clínica Médica pela UNICAMP. 6 Professor Titular, Coordenador do Grupo de Coloproctologia, DMAD-UNICAMP. Grupo de Coloproctologia, Disciplina de Moléstias do Aparelho Digestório, (DMAD), Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, São Paulo, Brasil.
Descritores: retocolite ulcerativa; polipose adenomatosa familiar; reservatório ileal; bolsa ileal; bolsite; citocinas.
INTRODUÇÃO
O tratamento cirúrgico da retocolite
ulcerativa inespecífica (RCUI) e da polipose adenomatosa
familiar (PAF) baseia-se na retocolectomia total com
confecção do reservatório ileal (RI) anastomosado ao
canal anal. Esta tem sido a melhor opção, nas
últimas duas décadas, para o tratamento destas afecções.
No entanto, ainda apresenta aspectos controversos
relacionados à ocorrência de íleite do
reservatório ("bolsite").1,2,3,4
No Brasil, o RI foi introduzido em 1984, por Góes e
col. 1 com apresentação dos três
primeiros casos operados. Várias modificações na
confecção do RI foram propostas como alternativas aos
formatos em "S" 5,6 e em
"J"7. Reservatórios em
"W" 8, em dupla câmara
9, além de outros, foram descritos, visando ao aprimoramento na função
de armazenamento de conteúdo assim como o seu
esvaziamento adequado.10
O RI em "J" tem sido o mais utilizado,
com relatos de acompanhamento dos mesmos em longo
prazo.11,12,13,14 Este tipo de reservatório apresenta
como vantagens a facilidade na sua confecção, além de
uma maior eficiência de evacuação.
A ileíte primária do reservatório
("pouchitis") é a inflamação inespecífica do RI, sendo a
complicação tardia mais comum, principalmente nos
portadores de RCUI.15 A incidência varia bastante, com
ocorrência de 5 a 60%, dependendo dos critérios
diagnósticos, tempo de seguimento e a doença de base envolvida. A freqüência elevada da ileíte do reservatório implica
tanto no risco de disfunção do RI, quanto na perda do
mesmo.13,14,16,17,18,19
A inflamação do RI pode ser sintomática
ou subclínica, aguda ou crônica. O diagnóstico clínico
deve ser sempre confirmado endoscópica e
histologicamente. 13,14,20,21
A etiologia da íleite do reservatório é
ainda desconhecida, mas suscetibilidade genética e
estase fecal com supercrescimento bacteriano parecem
fatores importantes no desencadeamento do processo
inflamatório. Outro fator seria a perfusão sangüínea
diminuída na mucosa, mensurada em alguns
trabalhos, que poderia ser causa ou conseqüência da ileíte do
reservatório.20,22,23,24,25,26
Existem poucos estudos na literatura avaliando o tipo de processo
inflamatório imunológico envolvido, bem como as citocinas
ativadas na inflamação do RI. 15,27,28
Diversos mediadores inflamatórios são
produzidos, a partir de estímulos intra-luminais, levando à
liberação de interleucinas, que estimulam a
proliferação e ativação de linfócitos. Durante este processo,
citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral
alfa (TNF-a), de 25 KDa, desencadeiam a ativação de
outras proteínas como o fator de transcrição
pró-inflamatório NF-kB (65KDa), que atua dentro do
núcleo celular, verificado em doenças inflamatórias
intestinais.29,30,31
A interleucina 1-beta (IL-1b), de 17KDa,
relacionada à regulação da resposta imunológica
ativando linfócitos T e B e células "natural killer" (NK),
da mesma forma é verificada em doenças
inflamatórias intestinais, também na artrite reumatóide
e aterosclerose, sendo importante regulador da
resposta inflamatória. 15,32,33
O esperado, quando se transpõe esses
conceitos para as condições potencialmente inflamatórias
da parede intestinal do RI, é que haja a possibilidade de
se antever futuras transformações, dentro desta
cascata inflamatória, que estariam na base da evolução para
a íleite do reservatório.
Por esta razão há grande interesse clínico
no conhecimento dos fatores envolvidos no processo
inflamatório do RI nos portadores de RCUI e PAF,
bem como os fatores que exacerbariam e perpetuariam
este processo.
Desta forma, o objetivo do presente trabalho foi de estudar a presença de atividade inflamatória
em mucosa de RI de doentes operados por RCUI e
PAF, submetidos à retocolectomia total, com o
trânsito íleoanal reconstruído com a utilização de RI,
avaliando a expressão das citocinas pró-inflamatórias
TNF-a e IL-1b, e a ativação do fator de transcrição
NF-kB, comparando esta atividade nas condições de
doença acima citadas, e em grupo controle.
CASUÍSTICA E MÉTODOS
Vinte doentes submetidos à retocolectomia
total com RI em "J", operados no período de 1992 a
2002 pelo Grupo de Coloproctologia da Disciplina de
Moléstias do Aparelho Digestório _ UNICAMP foram
selecionados, sendo 10 portadores de RCUI e outros
10 portadores de PAF.
Sessenta por cento dos doentes com RCUI
são do sexo feminino, com média de idade atualizada
de 48,1 (31 - 63) anos, enquanto que cinqüenta por
cento dos portadores de PAF são do sexo feminino, com
média de idade atualizada de 33,6 (21-59). O tempo médio
de acompanhamento dos doentes após a cirurgia do
RI, foi de 73,1 (24 - 168) meses, sendo 77,8 meses para
os doentes com RCUI e 64,9 meses para aqueles com PAF.
As principais indicações cirúrgicas dos
doentes com RCUI foram intratabilidade clínica
(40%), megacólon tóxico (40%) e presença de displasia
de alto grau nas biópsias de seguimento
endoscópico (20%). Nos doentes com PAF, a indicação
da retocolectomia total estava ligada à presença de
numerosos pólipos no reto, em geral mais do que
vinte pólipos adenomatosos.
Em relação à técnica operatória,
empregou-se a preservação da arcada do cólon direito
34, em todos os doentes para irrigação sanguínea suplementar
do reservatório ileal, além da realização de
mucosectomia a partir da linha pectínea numa extensão média de 2
a 3 cm, completando o procedimento com anastomose íleo-anal manual e ileostomia derivativa.
Os doentes foram submetidos à reservato-rioscopia no Serviço de Colonoscopia _ Gastrocentro
- UNICAMP, como exames de rotina, obtendo-se capturas de imagens e avaliação endoscópica, além
de coleta de biópsias de fragmentos de íleo do
reservatório para posterior análise da atividade
inflamatória. Selecionou-se 10 doentes, que foram submetidos
à colonoscopia por outros motivos, coletando-se
biópsias de íleo terminal para compor o grupo controle.
Excluíram-se os doentes com menos de um ano de
fechamento da ileostomia, e aqueles com evidência clínica
e ou endoscópica de ileíte do reservatório, de tal
maneira que todos os RI e íleo terminal analisados
eram endoscopicamente normais.
O presente projeto foi aprovado pelo
Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências
Médicas da UNICAMP, registrado sob
no 543/2005. Todos os participantes assinaram o termo de
consentimento informado.
Fragmentos de íleo do RI e de íleo
terminal foram congelados em nitrogênio líquido, e
armazenados a -80oC, no Laboratório de Sinalização Celular
_ FCM UNICAMP, para posterior homogeneização
em tampão de imunoprecipitado contendo 1% de Triton
X 100, 100mM de Tris (ph 7,4), 100mM de pirofosfato
de sódio, 100mM de fluoreto de sódio, 10mM de
EDTA, 10mM de vanadato de sódio, 2mM de PMSF e
0,1mg/ml de aprotinina a 40C. O homogeneizado foi
então centrifugado à 11.000 rpm por 20 minutos.
No sobrenadante foi determinada a concentração de
proteína utilizando o método de Bradford e
posteriormente preparou-se amostra contendo 0,2 mg para
separação por SDS-PAGE. As amostras foram diluídas
em tampão de Laemmli, contendo 100mmol/L de
DTT. Após rápida fervura, aplicadas em gel de
poliacrilamida para separação por eletroforese (SDS-PAGE). As
proteínas separadas em SDS-PAGE foram
transferidas para membrana de nitrocelulose, em aparelho de
transferência da BIO-RAD. A membrana de
nitrocelulose foi incubada "overnight" com
10ml de anticorpo específico (anti-TNF-a,
anti-IL-1b). A ligação do anticorpo a proteínas não-específicas foi minimizada pela
pré-incubação da membrana de nitrocelulose com
tampão de bloqueio (5% de leite em pó desnatado; 10
mmol/L de Tris; 150 mmol/L de NaCl; 0,02% de Tween 20)
por 1,5 hora.
Utilizou-se a técnica de imunoprecipitado
(IP) para o NF-kB, na qual a amostra foi incubada
"over night" com 10ml de anticorpo contra
p65-NF-kB, seguido por separação por SDS-PAGE, e a partir de
então a proteína foi transferida para a membrana
de nitrocelulose, que foi incubada com anticorpos
anti-IKK-b.
O sinal foi detectado através de
quimiolu-minescência utilizando Kit da Amersham e
seguindo as orientações do fabricante. As bandas
identificadas na autoradiografia foram quantificadas por meio
de densitometria óptica.
Os resultados foram notificados como
média com variação do erro padrão. Foi utilizado análise
de variância, seguida de teste de Tukey-Kramer para
comparações múltiplas de médias. Nível de
significância de P<0.05.
RESULTADOS
A análise das bandas autoradiografadas
através de densitometria óptica mostrou os seguintes
dados arbitrários em relação à quantidade de
TNF-a,
NF-kB e IL-1b nos diferentes grupos analisados
(RCUI, PAF, grupo controle) conforme as figuras abaixo.
Figura 1 - Determinação da expressão proteica de TNF-a em RI de doentes assintomáticos com RCUI, PAF e em grupo controle. Para todas as condições, n=10, *p<0.05 vs controle; § p<0.05 vs PAF. |
Figura 2 - Ativação do NF-kB em doentes assintomáticos com RCUI, PAF e em grupo controle. Para todas as condições, n=10, *p<0.05 vs controle; § p<0.05 vs PAF. |
Figura 3 - Determinação da expressão proteica de IL-1b em RI de doentes assintomáticos com RCUI, PAF e em grupo controle. Para todas as condições, n=10, *p<0.05 vs controle; § p<0.05 vs PAF. |
A expressão da citocina pró-inflamatória TNF-a em mucosa de RI foi maior no grupo de doentes com RCUI, quando comparada ao grupo de
doentes com PAF, sendo estatisticamente
significante (p<0.05). A expressão de
TNF-a no grupo controle foi menor que nos demais grupos (p< 0.01).
O fator de transcrição pró-inflamatório
NF-kB, apresentou expressão maior na mucosa de RI
dos doentes com RCUI quando comparado ao grupo de doentes com PAF, no entanto sem diferença
estatística (p>0.05). A expressão de
NF-kB no grupo controle não apresentou diferença estatística em relação
aos demais grupos (p>0.05).
Também foi verificada maior expressão
da interleucina IL-1b em mucosa de RI de doentes
com RCUI, sendo a análise estatisticamente
significativa, quando comparada ao grupo de doentes com PAF
(p< 0.05). O grupo controle não apresentou diferença
estatística em relação aos demais grupos (p>0.05).
DISCUSSÃO
A cirurgia do RI foi criada como uma
alternativa para os doentes com RCUI e PAF, para restabelecimento do trânsito intestinal
após retocolectomia total, sem a utilização de derivação
intestinal definitiva.
A forma mais utilizada para confecção do
RI atualmente é o "J", e no Grupo de Coloproctologia
da UNICAMP, utiliza-se na grande maioria dos doentes
a preservação da arcada do cólon direito como
irrigação sangüínea suplementar do reservatório ileal.
34
O seguimento destes doentes nas diversas
instituições demonstrou que a íleite do
reservatório ("pouchits") é a complicação mais comum,
evidenciada principalmente nos doentes com RCUI.
13,14,16,20 Mais de 50% dos doentes com RCUI
pós retocolectomia total com RI podem desenvolver
esta complicação, enquanto que nos doentes com PAF é
de apenas 5%. 35
A inflamação inespecífica do RI implica
não somente na piora da qualidade de vida dos
doentes, como também pode conduzir à perda do
reservatório por falência do mesmo. Seus fatores causais, no
entanto, estão ainda pouco
elucidados.14,20,22,25 Em relação às atividades inflamatória e imunológica
envolvidas especificamente no RI, em termos de
biologia molecular, existem poucos estudos na literatura.
A expressão de a e b defensinas em RI
foi relatada em um estudo 15, no qual se verificou que
estes peptídeos estão pouco expressos na condição
de ileíte do reservatório nos doentes com RCUI, e
estão aumentados nos doentes com PAF. Contrariamente,
a expressão das citocinas TNF-a, IL-1b e IL-10 foi
maior nos RI de doentes com RCUI no pós-operatório
sem ileíte como observado no presente estudo, e
também nos casos de ileíte do reservatório.
As defensinas são secretadas pelas
células da mucosa intestinal e apresentam importante
papel na homeostase microbiológica intestinal e
na defesa primária. Sua menor expressão poderia
estar associada à ocorrência de ileíte do
reservatório, mais comum nos portadores de
RCUI.36 A regulação da expressão de algumas
defensinas hBD-2, hBD-3 e HD-5 depende das citocinas
TNF-a, IL-1a e IL-1b, tendo sido evidenciada através de cultura de células.
37
Da mesma forma, outro estudo, abordando
as concentrações das citocinas IL-1b, IL-6, IL-8
e TNF-a, demonstrou níveis elevados das mesmas
no RI de doentes com RCUI.27 Verificou-se também,
na literatura, que as citocinas presentes no cólon de
portadores de RCUI e no RI dos doentes com RCUI
são similares, principalmente a IL-8, IL-10 e
TNF-a.28 Além disso, a expressão de
TNF-a e NF-kB foi verificada em doenças inflamatórias intestinais em atividade
por meio do isolamento de células mononucleares da
lâmina própria intestinal de doentes com RCUI e
doentes com doença de Crohn.38
Existem 29 receptores celulares descritos
para o TNF-a, que estão envolvidos em várias funções
tais como resposta imune, indução de proliferação e
diferenciação celular e apoptose.
30 Como o fator NF-kB constitui apenas uma das vias de ativação do
TNF-a, isto poderia explicar o aumento da expressão do
primeiro, mas sem diferença estatística, no grupo de
doentes com RCUI, comparados ao de PAF visto no
presente estudo, pois outras vias podem estar ativadas
para a maior expressão de TNF-a no grupo com
RCUI, quando comparados ao de PAF.
A IL-1b tem um papel importante na
regulação da resposta imune, verificada também em doenças
inflamatórias intestinais, ativando linfócitos T,
estimulando a produção de IL-2 e inibindo a produção de
IL-4. Ativa linfócitos B, produzindo imunoglobulinas, e
também células NK, produzindo anti-
interferon-g. 32,33
Desta maneira, o estudo da atividade
imunológica no RI é importante para demonstrar que os doentes
com RI expressam na mucosa os fatores inflamatórios
mencionados neste estudo, mesmo quando clínica
e endoscopicamente normais, e que os doentes
portadores de RCUI apresentam níveis maiores de
TNF-a, NF-kB e IL-1b, quando comparados aos doentes com
PAF, sendo os primeiros provavelmente mais suscetíveis
às complicações inflamatórias do RI.
Isto pode explicar a ocorrência maior de
ileíte do reservatório nos doentes com RCUI, já que os
mesmos possuem fatores inflamatórios aumentados de
base. Estes poderiam exacerbar e perpetuar o processo
de inflamação inespecífica do reservatório ileal,
desencadeados por processos intrínsecos ligados à doença
inflamatória.
CONCLUSÃO
Com base nos resultados obtidos,
concluiu-se que a expressão da citocina pró-inflamatória
TNF-a, fator de transcrição NF-kB e a interleucina
IL-1b, estão presentes na mucosa de RI de doentes
portadores de RCUI e PAF, e que nos primeiros são
encontrados com maior expressão, configurando, provavelmente,
as bases para explicar a ileíte do RI.
AGRADECIMENTOS
Enfermeira Ana Lúcia Nunes Domingues - Ambulatório de Doenças Inflamatórias Intestinais.
Grupo de Coloproctologia DMAD - UNICAMP.
ABSTRACT: Pouchitis after total retocolectomy is one of the most common complication of patients with ulcerative colitis
(UC), while its frequency is quite rare in familial adenomatous polyposis (FAP). Purpose: To evaluate the inflammatory activity
in endoscopicaly normal mucosa of the ileal pouch, by determining the expression of
TNF-a and IL-1b, and the activation of NF-kB. Methods and Patients: Twenty patients with "J" pouch after total retocolectomy were studied, being 10 patients with UC and
10 with FAP. The control group was constituted by biopsies from terminal ileum take during normal colonoscopy
examination. Biopsies from mucosa of the pouch and from normal ileum were done, and they were snap-frozen in liquid nitrogen.
The expression of TNF-a and IL-1b were analyzed by total extract, and NF-kB was evaluated by immunoprecipitation and
immunoblot. Results: Expression of TNF-a and IL-1b was increased in patients with UC, when it was compared with FAP (p<0.05).
Conversely, the expression of NF-kB was increased in patients with UC, witch was not different from FAP. The control group had
little expression of TNF-a (p<0.01). The activation of NF-kB (p>0.1) and the expression of
IL-1b (p>0.05) were similar, when comparing UC and FAP with control group. Conclusion: The patients with UC presented increased levels of the studied cytokines,
even without clinic and endoscope evidence of pouchitis. These findings could be a suggestion of higher susceptibility to this
complication among patients with UC.
Key Words: ulcerative colitis; familial adenomatous polyposis, ileal pouch, pouchitis, cytokines.
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Endereço para correspondência:
Juvenal Ricardo Navarro Góes
Rua Dr. Antonio Augusto de Almeida, no
37
Cidade Universitária
13083-755 - Campinas, São Paulo
Tel. -19-32893014
rgoes@mpcnet.com.br
raquelleal@mpc.com.br
Recebido em 21/07/2006
Aceito para publicação em 10/08/2006
Trabalho realizado no Laboratório de Sinalização Celular, Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Ciências Médicas,
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, São Paulo, Brasil.