ARTIGOS ORIGINAIS
ANÁLISE DE CUSTO-MINIMIZAÇÃO ENTRE O INFLIXIMABE (IFX) E O ADALIMUMABE (ADA) NO TRATAMENTO DA DOENÇA DE CROHN (DC)
Cost-Minimization Analysis with Infliximab (Ifx) and Adalimumab (Ada) for the Treatment of Crohn's Disease (Cd)
paulo Gustavo Kotze1, Idblan Carvalho de Albuquerque2, AntÔnio Carlos Moraes3; Andrea Vieira4; Fernando de Souza5
1 Chefe do Serviço de Coloproctologia do Hospital Universitário Cajuru (SeCoHUC) - PUCPR; Membro Titular da Sociedade Brasileira de Coloproctologia; 2 Médico coloproctologista e responsável pelo Ambulatório de Doenças Inflamatórias Intestinais do Hospital Heliópolis - SP; Membro Titular da Sociedade Brasileira de Coloproctologia; 3Médico Gastroenterologista pela FBG; Membro do GEDIERJ; Diretor Clínico do Hospital Copa D'Or - RJ; 4 Médica assistente da Clínica de Gastroenterologia do Departamento de Medicina da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - SP; Doutora pela FCMSCSP; 5 Professor Adjunto da Disciplina de Clínica Cirúrgica - Serviço de Coloproctologia da UEM - PR; Membro Titular da Sociedade Brasileira de Coloproctologia.
KOTZE PG; ALBUQUERQUE IC; MORAES AC; VIEIRA A; SOUZA F. Análise de Custo-Minimização entre o Infliximabe (Ifx) e o Adalimumabe (Ada) no Tratamento da Doença de Crohn (Dc). Rev bras Coloproct, 2009;29(2): 158-168.
Resumo: Objetivo: Introdução: há uma preocupação crescente com os custos da terapia biológica no tratamento da DC. O objetivo deste estudo foi simular o custo-minimização do tratamento contínuo com o IFX e com o ADA em portadores de DC, num período de 1 ano, em variadas faixas de peso. Método: estudo farmacoeconômico de custo-minimização na simulação de tratamento com agentes biológicos de pacientes portadores de DC, com pesos diferentes. Os custos foram baseados no preço dos dois medicamentos isoladamente (IFX E ADA). Resultados: o custo do tratamento com IFX (sistema público) foi de R$ 29.411,12 (entre 20 e 40 kg), R$ 44.116,68 (entre 41 e 60 kg), R$ 58.822,24 (entre 61 e 80 kg) e R$ 73.527,80 (entre 81 e 100 kg). O custo com ADA foi de R$ 52.045,16, independentemente do peso. A análise do sistema privado e situações de perda de resposta encontram-se descritas no artigo. Conclusões: houve menores custos com o uso do IFX abaixo de 60 kg, e com o ADA acima deste peso. Em simulação de perda de resposta ao IFX, houve menores custos absolutos com a troca para ADA do que aumento de dose do IFX, entre 40 e 100 kg.
Descritores: Doença de Crohn; Terapia Biológica; Fator de Necrose Tumoral Alfa; Economia; Custos e Análise de Custo.
INTRODUÇÃO
A doença de Crohn (DC) é uma doença
inflamatória transmural e recidivante do
trato gastrointestinal, que pode acometer qualquer
segmento do tubo digestório, da boca ao
ânus1,2. É caracterizada por inflamação descontínua dos
segmentos acometidos, com formas distintas de
manifestações em cada indivíduo (luminal, penetrante
ou fistulizante)1,3.
Desde a sua descrição inicial em 1932
por Burrill B. Crohn et al.4, esta doença tem se
comportado como um enigma para gastroenterologistas
e imunologistas5. Com o desenvolvimento de
modernas e minuciosas técnicas laboratoriais,
associadas ao avanço da pesquisa clínica, novos caminhos
foram percorridos no conhecimento de sua etiopatogenia. Como consequência, surgiram
novas terapias com bons resultados no controle da
atividade da doença6.
O fator de necrose tumoral alfa (TNF-a)
é uma citocina fundamental na origem, amplificação
e manutenção da disfunção inflamatória observada
nos portadores de DC7. A terapia biológica com
medicamentos anti-TNF-a tem demonstrado comprovada eficácia clínica na indução e manutenção da
remissão da doença3. O infliximabe (IFX) é
um anticorpo monoclonal quimérico com 25% da
sua estrutura formada por proteína murínica e 75%
por proteína humana, de uso
endovenoso8. Sua utilização para o tratamento da DC foi aprovada em
1998 nos Estados Unidos, e atualmente, milhares de
pacientes já foram tratados com este medicamento.
A experiência clínica com dez anos de uso do IFX
é ampla, e há bom conhecimento de dados de sua
eficácia e de sua segurança na prática
clínica9. O adalimumabe (ADA) é um anticorpo
monoclonal 100% humano, de uso subcutâneo, liberado nos
Estados Unidos para o tratamento da DC em
200710, que igualmente apresenta importantes dados de
eficácia e segurança já publicados no tratamento
destes pacientes11.
Há extensa experiência com estas duas
drogas pelo seu uso mais antigo na reumatologia, no
tratamento da artrite reumatoide, psoriática e na
espondilite anquilosante. Ambas podem ser utilizadas para o
tratamento da Doença de Crohn de moderada a grave,
na forma luminal ou fistulizante, com eficácia clínica
comprovada10,12-14. O ADA apresentou ainda,
significativa resposta em pacientes que não mais responderam
a infusões do IFX, em relação ao
placebo15.
Mesmo sendo medicamentos de alto custo no tratamento da DC, os anticorpos monoclonais
representam um grande avanço na terapêutica, pois há
significativa diminuição no número de internações, cirurgias
e exames complementares no seguimento destes
pacientes16,17. Além disso, apresentam maior eficácia em
relação à terapia
convencional12,14. No Brasil, o uso do
IFX e do ADA para o tratamento da DC está
regulamentado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA) desde 2000 e 2007, respectivamente.
Atualmente há preocupação crescente com
os custos de determinados tratamentos, e a cada ano,
novos estudos de farmacoeconomia vêm sendo
publicados para que se defina o real benefício econômico
de cada medicamento. Não se trata de simples
comparações entre preços, mas sim, de análises
multifatoriais complexas, baseadas em modelos econômicos, que
tentam chegar a um valor real para o custo de um
tratamento por determinado período de tempo. Dentre
as variadas comparações de farmacoeconomia, a
análise de custo-minimização é uma das mais simplificadas,
e baseia-se no pressuposto de que as duas drogas
comparadas tenham a mesma eficácia
clínica18. Não se avalia resposta, efeitos adversos, custos de
infusões, entre outros. Analisa-se somente os custos das
unidades dos medicamentos utilizados, isoladamente.
Um estudo comparativo de custo-minimização entre o
IFX, ADA e etanercept foi publicado na análise do
tratamento da artrite reumatoide (AR), em nosso meio,
com diferentes dosagens e esquemas
terapêuticos18. Não há estudos nacionais que comparem os custos do
IFX e do ADA no tratamento da DC.
Como o IFX é um fármaco com dosagem
peso-dependente (1 frasco para cada 20 kg de peso),
passa a ser de interesse fundamental em uma
análise farmacoeconômica qual seria o peso médio de um
paciente portador de DC submetido à terapia
biológica. Esta faixa média de peso varia entre 69 e 75 kg,
conforme os estudos controlados consultados na
literatura internacional. Isto faz desta faixa de peso um dado
interessante na análise proposta por esta simulação.
Os dados dos principais estudos que relatam o peso
médio em suas análises estão ilustrados na tabela 1, com
seus respectivos autores.
O objetivo principal deste estudo foi simular o custo-minimização do tratamento contínuo em
portadores de DC com o IFX e com o ADA, num
período de 1 ano em variadas faixas de peso, na indução
da remissão e na manutenção da mesma.
Os objetivos secundários foram:
a) avaliar situações de perda de resposta
às duas drogas (interrupções do tratamento), baseadas
nos dados dos principais estudos das mesmas, com
análise dos custos das terapias de resgate propostas.
b) avaliar todos os resultados encontrados especificamente na faixa de peso entre 61 e 80 kg
(faixa de peso médio encontrada na maioria dos
estudos sobre terapia biológica na DC na literatura
internacional).
Figura 1 - Custos anuais de tratamento - sistema público. |
Figura 2 - Custos anuais de tratamento - sistema privado. |
Figura 3 - Faixa de peso entre 61 e 80 kg (peso médio de
pacientes com DC e terapia biológica na literatura internacional) -
achados específicos (sistemas público e privado). Diferença de
11,92%, com menores custos com o ADA. |
Figura 4 - Perda de resposta entre 20 e 40 kg. Custos em reais (R$). |
Figura 5 - Perda de resposta entre 41 e 60 kg. Custos em reais (R$). |
Figura 6 - Perda de resposta entre 61 e 80 kg. Custos em reais (R$). |
Figura 7 - Perda de resposta entre 81 e 100 kg. Custos em reais (R$). |
Caso a perda de resposta ocorra com o uso do ADA, com a estratégia de dobrar sua dose para
40 mg/semana14 a partir da semana 22 de tratamento,
os custos desta terapia de resgate aumentam
consideravelmente. Porém, comparando-se dobrar as doses
do IFX com as do ADA entre si, observa-se que os
custos são menores no tratamento com ADA a partir dos
61 kg de peso. A diferença percentual entre iniciar
um tratamento e dobrar sua dose a partir da semana 22
é de 16% entre 61 e 80 kg e de 45% entre 81 e 100
kg, mais alto com IFX. Portanto, a partir dos 61 kg de
peso, os custos são menores no tratamento com ADA
se comparados ao IFX, quando não se pretende trocar
de agente anti-TNF na terapia.
Nas faixas de peso abaixo de 40kg, observa-se que os custos com o IFX serão sempre
menores, nas duas terapias de resgate, se comparados
à troca de anti-TNF para o ADA. Portanto, esta
análise de custo-minimização demontra vantagens
nítidas de redução de custos para o tratamento com
o IFX na faixa etária pediátrica e em pacientes
com desnutrição grave, por exemplo. As doses do uso
do ADA em pediatria ainda não são definidas por
estudos clínicos controlados, apenas algumas séries
de casos foram publicadas com utilização da dose
normal de adultos24.
DISCUSSÃO
Os médicos que tratam a doença de
Crohn, atualmente, têm de se concentrar nas variadas
formas clínicas da doença, dificuldades de diagnóstico e
na ampla gama de tratamentos disponíveis. Trata-se
de uma afecção de difícil manuseio, o que é feito por
poucos profissionais que realmente se interessam por
este grande desafio. Todavia, poucas são as
preocupações com os custos do tratamento destes pacientes,
visto que há escassez na literatura nacional de
publicações a este respeito.
A terapia biológica é a forma mais moderna
de tratamento da DC, e é acompanhada de custos
elevados se comparada ao tratamento convencional,
com uso de corticoides, antibióticos, derivados do 5-ASA
e imunossupressores. Esta terapia apresenta
resultados excelentes nas formas moderadas a graves da
doença, e é arma importante no arsenal terapêutico do
combate à inflamação típica desta
enfermidade6. O uso dos agentes biológicos vem aumentando na prática
clínica diária, e estudos relatam algumas vantagens até na
utilização destas drogas em períodos precoces da
doença, em subgrupos determinados de
pacientes25. Portanto, não se pode atualmente dissociar o tema de
doenças inflamatórias intestinais da terapia biológica,
foco das principais pesquisas terapêuticas na área nos
últimos anos.
Quanto custa um tratamento com a terapia biológica no Brasil? Esta pergunta era
respondida, há alguns anos, com uma simples resposta:
muito caro. Entretanto, estudos de farmacoeconomia,
inicialmente com o IFX, posteriormente com o ADA, vieram a mostrar outra realidade. Sabe-se que
há redução do número de internamentos e de
cirurgias com o uso dos biológicos, se comparados à
terapia convencional16,17. Há consequente redução
do número de exames complementares
solicitados, assim como dos gastos hospitalares.
Atualmente, por esta razão, o cenário acena para uma
mudança na maneira de se encarar os custos de um
tratamento. Os biológicos são medicações mais
caras do que as drogas da terapia convencional.
Porém, seu uso diminui os custos globais no
tratamento contínuo da doença, por manter o paciente em
remissão por mais tempo, impedindo crises
de agudização e suas consequências.
Esta análise teve como proposta comparar
os custos das duas drogas biológicas disponíveis no
Brasil para o tratamento da DC. Para este fim, a análise
de custo-minimização foi utilizada por ser a mais
simples, e foram adotados somente os custos das drogas
isoladamente, sem levar em consideração outros gastos
(infusão, internação, materiais e medicamentos
associados) ou custos indiretos, como afastamento do
trabalho. Independentemente do sistema de saúde
simulado, as diferenças percentuais de custos entre as
drogas se mantêm.
Os achados desta simulação acenam para
um menor custo da terapia biológica para a DC com o
ADA do que com o IFX, em pacientes adultos, com
peso médio acima de 60 kg. Entretanto, se os custos
indiretos fossem somados, esta diferença de 13%
poderia ser até mais acentuada. A necessidade da
infusão endovenosa do IFX, com seus custos de
monitoração, horas trabalhadas de profissionais da área de
saúde, tempo decorrente para a administração do
medicamento e afastamento do trabalho, são fatores que
poderiam aumentar ainda mais esta diferença de valores. O
ADA é administrado pelo próprio paciente, sem
necessidade de infusão em unidade ambulatorial ou hospitalar
(medicação subcutânea), tendo com isso, menores
custos associados.
Por outro lado, nas menores faixas de peso, os custos são claramente mais reduzidos com o uso
do IFX do que as administrações subcutâneas do
ADA. Abaixo dos 60 kg, esta diferença é clara. Isto se
deve ao fato da dose do IFX ser peso-dependente,
conforme previamente citado. Para pacientes pediátricos,
por exemplo, os custos com o IFX são
significativamente menores, além de ser a única droga biológica
aprovada pela ANVISA para este fim. A dose de ADA para
pacientes pediátricos não está ainda definida em
estudos controlados.
Salienta-se que pacientes com peso entre 41 e 60 kg, que utilizariam três frascos de IFX,
podem ter seu peso recuperado e aumentado durante o
tratamento de um ano de duração. Isto se deve a
uma esperada melhora no estado nutricional que comumente acompanha pacientes com resposta
ou remissão durante o tratamento. Este aumento de
peso, se ultrapassados os 60 kg, levaria a uma
necessidade de aumento do número de frascos de IFX, e
este ajuste de dose pode ocorrer durante o ano do uso
da medicação. Este fator obviamente aumentaria
os custos com o uso do IFX, e não foi computado
nesta análise.
Outro ponto que deve ficar claro é que
este tipo de análise, de custo-minimização, não imputa
a taxa de resposta dos pacientes aos medicamentos. Sabe-se que as taxas de resposta e remissão ao
IFX e ADA são semelhantes, com variadas
metodologias adotadas8-17. Entretanto, pequena divergência de
números pode ser encontrada ao se analisar
minuciosamente os estudos controlados. Uma análise
que colocasse em vigência a resposta dos pacientes
seria uma análise de custo-efetividade, outra
possibilidade de modelo farmacoeconômico. Entretanto,
este foco foge aos objetivos traçados para o
presente estudo.
Um estudo nacional analisou o custo-minimização entre os tratamentos biológicos para
pacientes portadores de artrite reumatoide
(AR)18. As drogas analisadas neste trabalho foram o IFX, o
ADA e o etanercept. A conclusão deste estudo foi que
o IFX apresentava menores custos em relação às
outras duas drogas, num peso médio considerado
de 65 kg. Um simples fator pode justificar estes
achados. A dose de IFX preconizada para AR é a de
3 mg/kg de peso, o que reduz o número de frascos
por infusão, enquanto que a dose de ADA é 40 mg
a cada 2 semanas. Os achados da presente
análise, no tratamento da DC, vão contra os encontrados
na simulação de AR, principalmente pela maior
dosagem requerida no tratamento da DC (5 mg/kg de peso). Houve nítida redução de custos com o
ADA na faixa de peso médio de DC, entre 61 e 80
kg. Este estudo, publicado em 2005, talvez explique
o cenário atual de dificuldades na liberação do
ADA nos sistemas público e privado de saúde no
Brasil, para o tratamento da DC. Têm-se a idéia que o
tratamento com ADA seria mais oneroso, pela experiência prévia com a AR. Entretanto, os achados
da presente análise farmacoeconômica mostram
um cenário oposto, no que tange a DC.
Em relação à interrupção de um
tratamento com drogas anti-TNF, ela pode ocorrer por duas
causas: efeitos adversos do tratamento
(reações infusionais, alérgicas, infecções oportunistas, entre
outros) ou perda de resposta (piora do quadro
clínico independentemente da continuidade do
tratamento). Discute-se atualmente na literatura, qual a melhor
estratégia para a terapia de resgate destes
pacientes28. Há evidências que o aumento de dose do IFX para
10 mg/kg, ou redução do seu intervalo para 6/6
semanas pode causar nova remissão e melhora, nos casos
de perda de resposta à droga. Há também dados
que comprovam melhora clínica e remissão com a
troca do IFX para o ADA15. Entretanto, o que seria
melhor? O que seria menos oneroso para os sistemas
de saúde?
Sugere-se que a troca de medicação
possa trazer menor resposta, e que os pacientes
previamente expostos a um agente anti-TNF têm
menores índices de remissão do que os nunca antes
expostos a estas drogas15,25. Entretanto, não há
estudos controlados na literatura que tenham
comparado diretamente as opções terapêuticas para a
perda de resposta ao IFX (aumento de dose
versus troca de agente anti-TNF), em termos de
remissão ou resposta.
Todavia, os achados da presente análise mostram que os custos com a troca de IFX
para ADA são menores, com uma perda de resposta
simulada na semana 22. Isto fica evidente já a
partir dos 40 kg de peso, com diferenças de custos
ainda maiores nos pacientes mais pesados. A troca
de anti-TNF passa a ser uma opção menos
onerosa, com menores gastos para os sistemas de gestão
de saúde.
Analisando-se a perda de resposta às
duas drogas (IFX e ADA), com a suposição de que não
se opte por trocar de medicação, o aumento da dose
do IFX para 10 mg/kg fica mais oneroso que a
diminuição do intervalo da dose do ADA para 40 mg
por semana, a partir dos 60 kg de peso. Este ponto
precisa ficar destacado entre os resultados desta
análise, pois no peso médio dos pacientes com DC (entre
61 e 80 kg), é menos oneroso se iniciar uma terapia
com ADA do que com IFX, sem incluir nesta análise
dados de resposta clínica ou comodidade de
administração de medicamentos. Sabe-se que a perda de
resposta ao IFX pode atingir índices alarmantes, de
até 77% em dois anos27. Os dados de perda de
resposta ao ADA ainda não são claros na literatura.
Têm-se somente as evidências de que 27% dos pacientes
do estudo CHARM passaram para o braço aberto e
redução do intervalo de dose para 40 mg por
semana14. Estas taxas de perda de resposta não foram
imputadas na presente análise de custo-minimização,
entretanto, podem ter influência importante nos gastos
por respondedor ou por paciente em remissão ao final
de um ano de tratamento.
Há um estudo americano de custo-efetividade que compara custos, no caso de
perda de resposta ao IFX, com troca para ADA ou
com aumento da dose de IFX para 10
mg/kg28, levando-se em consideração o desfecho econômico
(avaliação do tipo QALY - quality adjusted
life-year). Em custos absolutos por pacientes tratados,
houve uma diferença de 36,2% de redução de custos
com a troca para o ADA, o que corrobora os achados
da presente simulação. Entretanto, salienta-se que
este estudo americano é uma análise que leva em
conta fatores de resposta ao tratamento. Apesar do
maior custo, o complexo modelo utilizado sugeriu
haver melhor qualidade de vida por ano com o IFX.
Análises mais detalhadas sobre o tema são
necessárias para se reproduzir estes dados.
Espera-se que com os pontos apresentados nesta discussão, o cenário da DC possa ficar
semelhante ao cenário do tratamento da AR no Brasil.
Os reumatologistas, atualmente, podem escolher qual
droga pode ser utilizada para os seus pacientes,
tendo-se as duas opções igualmente liberadas para uso
contínuo (IFX e ADA). Sabe-se que há situações onde um
tratamento ambulatorial, com a presença do médico
durante as infusões, possa ser a preferência para
determinados pacientes, com o uso do IFX. Entretanto,
outros casos podem ser tratados com medicação
subcutânea auto-administrada (ADA), e serem
acompanhados pelos médicos em consultas com determinados
intervalos de tempo. O bom senso e a experiência
clínica determinariam qual medicação seria utilizada
para cada caso.
CONCLUSÃO
Na simulação de custo-minimização entre
o IFX e o ADA, houve menores custos com o IFX no tratamento contínuo por um ano, em pacientes com
peso abaixo de 60 kg. Acima deste peso, o tratamento
com ADA apresentou custos mais baixos.
Em caso de perda de resposta ao IFX na semana 22 de tratamento, houve menores custos com
a troca para o ADA, em pacientes acima dos 40 kg
de peso, do que com o dobro da dosagem para o IFX. Comparando-se a troca de anti-TNF com a
redução do intervalo do IFX para 6/6 semanas, os custos com
o uso do ADA são menores em pacientes acima dos
60 kg. Comparando-se a perda de resposta às duas
drogas, num cenário sem a troca de medicação, há
menores custos ao se iniciar e resgatar o tratamento com
o ADA do que com o dobro da dose do IFX em pacientes a partir dos 60 kg de peso.
Na faixa de peso médio estimada para a
DC (entre 60 e 80 kg), o tratamento com o ADA se
mostrou menos oneroso que o IFX em todas as
situações simuladas.
ABSTRACT: Objectives: Introduction: Introduction: there are special concerns with costs of anti-TNF therapy in CD. The purpose of this study was a cost-minimization analysis with IFX and ADA in induction and maintenance of remission for one year, in different weight groups. Method: pharmacoeconomics simulation of cost-minimization in CD management. The total were based only in the drug costs in public and private health systems. Indirect findings such as infusion costs were not analyzed. Results: the cost with IFX treatment for one year, in public system, was R$ 29.411,12 (between 20 and 40 kg), R$ 44.116,68 (between 41 and 60 kg), R$ 58.822,24 (between 61 and 80 kg) e R$ 73.527,80 (between 81 and 100 kg). The cost with ADA treatment was R$ 52.045,16, not related to weight differences. Private system and loss of response simulation findings are described in the article. Conclusions: there were lower costs with IFX below 60 kg, and with ADA above this specific weight. In loss of response to IFX situations, there were lower costs with changing to ADA strategy above 40 kg of weight.
Key words: Crohn's Disease; Biological Therapy; Tumor Necrosis Factor-alpha; Economics; Costs and Cost Analysis.
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Endereço para correspondência:
Dr. Paulo Gustavo Kotze
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Recebido em 25/03/2009
Aceito para publicação em 28/04/2009
Trabalho realizado no Serviço de Coloproctologia do Hospital Universitário Cajuru (SeCoHUC) - PUCPR - Curitiba - PR - Brasil.